癌症干细胞之父Nature揭示白血病复发的根源

　　

生物通报道 来自Margaret公主癌症中心的癌症研究人员，发现前白血病干细胞（pre-leukemic stem cell）有可能是引发急性髓性白血病（AML）的第一步，并且是逃避治疗、触发AML患者疾病复发的罪魁祸首。

这项在线发表在《自然》（Nature）杂志上的新研究，标志着人们在了解正常细胞转变为AML必须经历的一些步骤方面取得了重大的突破，从而为推动个体化癌症治疗，鉴别出哪些个体有可能从靶向前白血病干细胞中获益奠定了基础。AML是一种侵袭性的血癌类型，新研究表明它是由骨髓中的干细胞所启动。

该研究的领导者是Margaret公主癌症中心的John Dick博士。作为癌症干细胞领域的开创者，Dick博士分别于1994年和2007年第一个鉴别出了白血病干细胞和结肠癌干细胞。2011年，他还以最纯粹的形式分离出了单个人类造血干细胞，由于这一细胞能够再生整个血液系统，从而为临床应用铺平了道路。

Dick博士现任加拿大干细胞生物学研究主席，是多伦多大学健康网络Margaret公主癌症中心和McEwen再生医学中心资深科学家，多伦多大学分子遗传学系教授，以及安大略癌症研究所癌症干细胞项目主任。

“我们的研究发现为检测和靶向前白血病干细胞，并由此在疾病极早期、有可能更易于治疗之时阻止它奠定了基础，”Dick博士说。

“现在我们获得了一种有潜力的较早期诊断工具，或许能够实现在AML完全形成之前进行早期干预。我们还可以监测疾病缓解情况，启动治疗靶向前白血病干细胞防止疾病复发。”

研究结果表明，在大约25%的AML患者中DNMT3a基因突变导致了前白血病干细胞形成，其功能与正常造血干细胞相似，但却异常生长。这些细胞能够在化疗中存活下来，并且在缓解期的骨髓中可以找到它们。它们形成了一种细胞库，有可能最终获得其他一些突变而导致疾病复发。

这些前白血病干细胞是由Dick博士组织的一个大型白血病疾病研究团队所发现，其中包括有一些肿瘤科医生负责收集来自Margaret公主癌症中心生物银行的样本，安大略癌症研究所的一些基因组科学家们则开发出了先进的目标区域测序方法。这支研究小组对大量患者样本上100多种白血病基因进行了基因组分析。研究结果还采用了6年多来Dick博士实验室在不排斥人类细胞的特殊小鼠中开展人类AML形成试验所取得的数据。

“通过窥视疾病首次确诊前、数月和数年时间内的癌症形成机制这一黑盒子，我们证实了一个独特的研究发现。人们常常认为疾病缓解后再复发意味着化疗并没有杀死所有癌细胞。我们的研究表明，在某些情况下化疗事实上清除了AML；未触及的是可以触发另一轮AML形成及最终导致疾病复发的前白血病干细胞，”Dick博士说。他预计这些研究结果将加速特异性DNMT3a靶向药物的研发。

这些研究结果也为研究人员在携带其他突变的AML患者，以及甚至在非血液癌症中找到癌前病变细胞提供了动力。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of pre-leukaemic haematopoietic stem cells in acute leukaemia

In acute myeloid leukaemia (AML), the cell of origin, nature and biological consequences of initiating lesions, and order of subsequent mutations remain poorly understood, as AML is typically diagnosed without observation of a pre-leukaemic phase. Here, highly purified haematopoietic stem cells (HSCs), progenitor and mature cell fractions from the blood of AML patients were found to contain recurrent DNMT3A mutations (DNMT3Amut) at high allele frequency, but without coincident NPM1 mutations (NPM1c) present in AML blasts. DNMT3Amut-bearing HSCs showed a multilineage repopulation advantage over non-mutated HSCs in xenografts, establishing their identity as pre-leukaemic HSCs. Pre-leukaemic HSCs were found in remission samples, indicating that they survive chemotherapy. Therefore DNMT3Amut arises early in AML evolution, probably in HSCs, leading to a clonally expanded pool of pre-leukaemic HSCs from which AML evolves. Our findings provide a paradigm for the detection and treatment of pre-leukaemic clones before the acquisition of additional genetic lesions engenders greater therapeutic resistance.