Cell子刊：决定细胞命运的关键蛋白

　　

生物通报道：加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，广为人知的UPF1蛋白具有一个新功能。这种蛋白能够作用于一个重要的生物学通路，决定未成熟神经细胞的命运，是继续保持类似干细胞的状态，还是进一步分化成为功能性的神经元。文章于二月十三日发表在Cell Reports杂志的网络版上。

无义介导的mRNA降解简称为NMD，能够选择性降解含有翻译提前终止密码子PTC的mRNA，从而防止对机体内产生有害的截短蛋白(truncated proteins)，它是真核生物中广泛存在的一种高度保守的有效监督机制。NMD是公认的基础性细胞活动，不过人们对这一过程还不甚了解。

加州大学的Miles F. Wilkinson教授与博士后Chih-Hong Lou等人发现，UPF1蛋白是NMD通路所必须的，这种蛋白能够通过这个关键过程决定细胞的命运。这项研究为人们提供了重要的线索，有助于开发新药物用于孤独症、精神分裂症等神经学疾病的治疗。

目前，人们所了解的NMD主要有两大作用。第一，NMD可作为帮助细胞清除错误性信使RNA（mRNA）的质控机制，这种分子负责将遗传学信息转化为生命所需的蛋白质。第二，NMD能降解特定群体的正常mRNA。NMD的第二种功能被认为具有重要的生理学意义，但迄今为止人们还不确定事实是否如此。

Wilkinson及其同事发现，UPF1可以作为分子开关，决定未成熟的（无功能）神经细胞何时分化成为有功能的神经元。UPF1蛋白能够触发特定mRNA的降解，这种mRNA编码TGF-Beta信号通路中的一种蛋白，该通路可促进神经元的分化。这种mRNA被降解后，其编码蛋白就无法合成，从而阻止神经细胞的分化。就这样Wilkinson及其同事首次鉴定了，NMD驱动正常生物学反应的分子回路。

研究显示，NMD还能促使细胞降解编码增殖抑制子的mRNA。Wilkinson指出，NMD能在此基础上促进干细胞特征性的增殖状态。

“这些发现有广泛的临床应用前景，”Wilkinson说。“NMD能够促进类似干细胞的状态，人们可以对此加以利用，将已分化细胞更有效地重编程为干细胞。”

“在包括人类在内的不同物种中，NMD对于大脑的正常发育至关重要。NMD存在缺陷的人通常有智力障碍，同时往往还患有精神分裂症和孤独症。我们的研究为治疗这类疾病带来了重要启示，人们可以通过治疗药物增强患者体内的NMD，帮助他们维持干细胞和已分化神经元之间的正确平衡，恢复大脑的正常功能。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Posttranscriptional Control of the Stem Cell and Neurogenic Programs by the Nonsense-Mediated RNA Decay Pathway

The mechanisms dictating whether a cell proliferates or differentiates have undergone intense scrutiny, but they remain poorly understood. Here, we report that UPF1, a central component in the nonsense-mediated RNA decay (NMD) pathway, plays a key role in this decision by promoting the proliferative, undifferentiated cell state. UPF1 acts, in part, by destabilizing the NMD substrate encoding the TGF-β inhibitor SMAD7 and stimulating TGF-β signaling. UPF1 also promotes the decay of mRNAs encoding many other proteins that oppose the proliferative, undifferentiated cell state. Neural differentiation is triggered when NMD is downregulated by neurally expressed microRNAs (miRNAs). This UPF1-miRNA circuitry is highly conserved and harbors negative feedback loops that act as a molecular switch. Our results suggest that the NMD pathway collaborates with the TGF-β signaling pathway to lock in the stem-like state, a cellular state that is stably reversed when neural differentiation signals that induce NMD-repressive miRNAs are received.