Cancer Cell揭示肝癌的强力推手

利用转基因斑马鱼作为一种新兴的、强有力的、全新动物模型来发现癌症基因，结合培养细胞及来自人类肿瘤的数据，西奈山Icahn医学院的研究人员证实在许多癌症类型中高水平表达的UHRF1的基因，可以一种空前的速度和发病率引发肝癌——在20天内75%的斑马鱼形成了肿瘤。这些研究结果在线发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

　　

生物通报道  罹患晚期肝细胞癌（肝癌）的病人有很高的死亡率，现有的药物证实只有很小的显著生存优势。通过结合斑马鱼肝癌模型和来自人类肿瘤的数据，西奈山Icahn医学院的研究人员希望能够鉴别出一些能够被肝癌新疗法靶向的潜在目的基因。

利用转基因斑马鱼作为一种新兴的、强有力的、全新动物模型来发现癌症基因，结合培养细胞及来自人类肿瘤的数据，他们证实在许多癌症类型中高水平表达的UHRF1的基因，可以一种空前的速度和发病率引发肝癌——在20天内75%的斑马鱼形成了肿瘤。这些研究结果在线发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

资深研究员、西奈山Icahn医学院斑马鱼研究部主任、肝病和发育与再生生物学系医学副教授Kirsten C. Sadler博士说：“这是第一次证实，当UHRF1高水平表达时自身就足以引起所有的癌症类型。

作为表观基因组（epigenome）的一个重要调控因子，UHRF1引起了人们浓厚的兴趣。表观基因组就是指DNA和组蛋白上的一系列可逆性修饰，其对基因表达以及细胞分裂过程中DNA传递方式起重要的决定作用。癌细胞表观基因组与正常细胞有着极大的不同，由于人们希望能够扭转这些变化，从而逆转癌细胞的侵袭特性，因此癌症表观遗传领域现正在爆炸式地发展。

“沿着这条路走下去，我们希望能够开发出一些靶向UHRF1的药物，由此重设癌症表观基因组，激活抗癌机制并阻止肝癌，”Sadler博士说。

UHRF1水平在人类肝癌中同样重要

当研究小组对来自患者的肝癌进行分析时，也发现存在高水平的UHRF1。最引人注目的是，在斑马鱼中高水平UHRF1引起的基因表达变化，同样反映于表达高水平UHRF1的人类肿瘤中。这表明在两个物种中都存在一些相似的UHRF1驱动肝癌形成机制。其中一种就是，当接收到一种致癌刺激时，癌变倾向细胞能够绕过在大多数细胞中活化的肿瘤抑制机制。

细胞衰老就是这样一种机制，该研究在斑马鱼和人体内证实只有那些能够逃避衰老的细胞才能继续形成与UHRF1水平相关的肿瘤。这为利用这种模型来测试一些新疗法是否能够靶向UHRF1，重新激活衰老程序并阻止癌症形成奠定了基础。

UHRF1在大约40%-50%的人类肝细胞癌中过表达，预示着不良的预后。这种过表达与高复发率以及短总生存期有关。Sadler 博士说：“对于疾病晚期的患者我们提供的帮助很少，这项研究指出了一个全新的方向。它给人们带来了希望，在未来一些表观遗传药物有可能被应用于肝癌。”

西奈山Icahn医学院肝病部门主任、医学教授Scott Friedman评论该研究，说：“Sadler博士的研究团队完成了一项卓越的研究，其利用了斑马鱼模型的效力，并联合针对毁灭性的、治疗不佳的人类癌症进行了最先进的基因组分析。这种综合性的研究不仅揭示了治疗肝癌的新方法，还为更快速及有效地解开癌症的秘密提供了一张重要的线路图。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

UHRF1 Overexpression Drives DNA Hypomethylation and Hepatocellular Carcinoma

Ubiquitin-like with PHD and RING finger domains 1 (UHRF1) is an essential regulator of DNA methylation that is highly expressed in many cancers. Here, we use transgenic zebrafish, cultured cells, and human tumors to demonstrate that UHRF1 is an oncogene. UHRF1 overexpression in zebrafish hepatocytes destabilizes and delocalizes Dnmt1 and causes DNA hypomethylation and Tp53-mediated senescence. Hepatocellular carcinoma (HCC) emerges when senescence is bypassed. tp53 mutation both alleviates senescence and accelerates tumor onset. Human HCCs recapitulate this paradigm, as UHRF1 overexpression defines a subclass of aggressive HCCs characterized by genomic instability, TP53 mutation, and abrogation of the TP53-mediated senescence program. We propose that UHRF1 overexpression is a mechanism underlying DNA hypomethylation in cancer cells and that senescence is a primary means of restricting tumorigenesis due to epigenetic disruption.