PNAS：三阴性乳腺癌“遭遇对手”

三阴性乳腺癌可以说是最棘手的乳腺癌类型。最近，美国约翰霍普金斯大学的研究人员发现，这种乳腺癌能够通过一种方式抵抗化疗的影响，他们已经找到了一种方法来逆转这一过程。相关研究结果发表在2014年12月1 日的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均阴性的一种特殊类型乳腺癌。TNBC约占所有乳腺癌的15%，其许多生物学特性和基底细胞样型乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此亦不能完全等同。TNBC因缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点，目前尚无针对性的标准治疗方案。医生不得不用传统化疗药物来治疗患者，这些药物只在20%的三阴性乳腺癌患者中表现出长期的有效性。最近，美国约翰霍普金斯大学的研究人员发现，这种乳腺癌能够通过一种方式抵抗化疗的影响，他们已经找到了一种方法来逆转这一过程。相关研究结果发表在2014年12月1 日的《PNAS》杂志。

三阴性乳腺癌约占美国所有乳腺癌的20%，在所有非洲裔美国的乳腺癌女性中占30%。除了能够对化疗产生耐药性之外，它们已知包括大量的乳腺癌干细胞，这些细胞会引起复发，引发致癌症患者于死地的转移性肿瘤。以前的研究显示，三阴性乳腺癌细胞中，许多已知由缺氧诱导因子（HIF）控制的基因活性明显增加。鉴于过去的这些结果，由Gregg Semenza带领的研究小组，决定检测HIF抑制剂是否能够改善化疗的效果。

约翰霍普金斯大学癌症中心专家、医学教授Semenza指出：“我们的研究表明，化疗可打开HIF，并且HIF可提高乳腺癌干细胞的生存率，乳腺干细胞是一类癌细胞，必须杀死它们以防止复发和转移。好消息是，我们有药物阻断HIF的行动。”

Semenza的研究，最开始是使用化疗药物紫杉醇治疗实验室培养的三阴性乳腺癌细胞，并寻找HIF水平的变化。经过四天的治疗之后，HIF蛋白和活性水平有所上升，存活细胞中乳腺癌干细胞的百分比也上升。当博士后Debangshu Samanta带领的研究小组通过遗传学手段改变癌细胞，使其具有较少的HIF之后，癌症干细胞不再能免于化疗引起的细胞死亡，从而表明HIF是癌症干细胞对抗紫杉醇毒性所必需的。

在分子水平上，研究小组发现，HIF提高干细胞存活率的其中一种方法是，通过增加一种蛋白（多抗药性蛋白质1，MDR1）的水平，该蛋白就像一个泵，将化疗药物从癌细胞排出。然而，当三阴性乳腺癌细胞接受紫杉醇联合HIF抑制剂地高辛治疗时，MDR1水平下降而不是上升。

在植入三阴性乳腺癌细胞的小鼠中，用地高辛和紫杉醇联合治疗，比单独使用紫杉醇治疗，使肿瘤的大小降低了30%。联合治疗也降低了乳腺癌干细胞的数量和MDR1的水平。用地高辛联合一种不同的化疗药物吉西他滨治疗，在三周内使肿瘤的体积减为零，并在治疗结束时防止了肿瘤的复发，这在吉西他滨单独治疗的小鼠中也出现过。

对患者数据库的分析表明，在接受化疗的三阴性乳腺癌女性当中，其肿瘤中HIF水平高于平均值的患者，死亡的可能性大于那些HIF水平低于平均值的患者。Samanta指出，HIF抑制剂地高辛已被美国食品和药物管理局批准，用于治疗心脏衰竭。抑制HIF的其他几种药物也已被确定，目前正在癌症患者中进行测试。研究人员认为，如果该研究小组的工作在临床试验中得到验证，那么我们就可以在治疗之前，确定可能会反应迟钝的患者，并给予她们一种更有效的联合疗法。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Hypoxia-inducible factors are required for chemotherapy resistance of breast cancer stem cells
Abstract: Triple negative breast cancers (TNBCs) are defined by the lack of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and human epidermal growth factor receptor 2 expression, and are treated with cytotoxic chemotherapy such as paclitaxel or gemcitabine, with a durable response rate of less than 20%. TNBCs are enriched for the basal subtype gene expression profile and the presence of breast cancer stem cells, which are endowed with self-renewing and tumor-initiating properties and resistance to chemotherapy. Hypoxia-inducible factors (HIFs) and their target gene products are highly active in TNBCs. Here, we demonstrate that HIF expression and transcriptional activity are induced by treatment of MDA-MB-231, SUM-149, and SUM-159, which are human TNBC cell lines, as well as MCF-7, which is an ER+/PR+ breast cancer line, with paclitaxel or gemcitabine. Chemotherapy-induced HIF activity enriched the breast cancer stem cell population through interleukin-6 and interleukin-8 signaling and increased expression of multidrug resistance 1. Coadministration of HIF inhibitors overcame the resistance of breast cancer stem cells to paclitaxel or gemcitabine, both in vitro and in vivo, leading to tumor eradication. Increased expression of HIF-1α or HIF target genes in breast cancer biopsies was associated with decreased overall survival, particularly in patients with basal subtype tumors and those treated with chemotherapy alone. Based on these results, clinical trials are warranted to test whether treatment of patients with TNBC with a combination of cytotoxic chemotherapy and HIF inhibitors will improve patient survival.