促进愈合和肿瘤生长的关键蛋白信号作用

　　

生物通报道：最近，美国西奈山伊坎医学院研究人员在《Cell Reports》发表的一项最新研究表明，一个关键的蛋白，可能是利用免疫系统来加速伤口愈合和对抗炎症、感染和自身免疫性疾病的一种新方法。

当前的研究结果以蛋白酶为中心，蛋白酶是能将蛋白质分解为细胞生命一部分的酶。基质金属蛋白酶（MMPs）可特异性地靶定组织内的细胞外基质，非细胞结构骨架。除了这个角色之外，这项新研究发现，这一酶家族的一个成员MMP-2，有另外一个人类免疫系统相关的信号作用。它能够将一组细胞转变成为免疫反应的一部分，在某些情况下加速愈合，但是在其他情况下可能会使炎症性疾病恶化。

药物设计人员或许可以利用新发现的MM-2机制，来阻止炎症信号对肿瘤生长和自身免疫性疾病的贡献，或促进伤口的愈合。

该研究首席研究员、西奈山Tisch癌症中心免疫疗法主任、西奈山伊坎医学院医学、血液学和肿瘤学教授Nina Bhardwaj指出：“我们的研究结果表明，MMP-2使用众多机制来调节免疫系统。这些数据为这一机制如何发生提供了上下文信息，也会促进新疗法的发展。”

这些研究结果的背景是，身体对任何入侵生物的最初模糊反应，扩展成一种精确而大规模的反击。这一扩展开始时，一个树突细胞“吞没”所遇见的任何一个入侵者，将其运送到最近的淋巴结，把它放置在那里引起淋巴细胞（B细胞和T细胞，免疫系统的主力）的注意。根据作者介绍，DCs暴露于MMP-2，可发送改变基因表达的信号，这样更多称为OX40L的蛋白质被制成。OX40L是连接到树突细胞表面一个受体蛋白中的信号蛋白，就像一把钥匙插入一把锁中，随着它们的互动，受体的性状发生变化，这样就发出另外一个信号。其中一个可在免疫系统某些部分导致更多的免疫细胞（TH2细胞）被制成。

虽然Th2细胞对蠕虫的有效免疫应答极为重要，但它有阴暗的一面，在某些情况下，可触发B细胞产生抗体，这些抗体可将人体自身细胞识别为异质细胞，并且会破坏狼疮患者的肾脏和类风湿性关节炎患者的关节。转换Th2通路中的T细胞，通常可激发炎症。

如果MMP-2信号导致更多Th2 T细胞的存在，这意味着，Th2细胞将分泌更多的炎症性TH2细胞因子，如TNF-α、白细胞介素4和13，它们可对抗寄生虫感染，但是如果量太大也会引发自身免疫性疾病。MMP-2也可在肿瘤中表达，在那里它能够促进肿瘤的进展。这可能部分是由于其能够使T细胞偏向于Th2分化，这一过程称为2型极化。

Th2细胞也有助于伤口愈合，因为它们可产生细胞因子，细胞因子可对抗感染，并最终修复组织。MMp-2的组织修复功能，可能是由于它能够驱动Th2免疫反应。

Bhardwaj博士说：“MMP-2介导的信号，通过直接注射或模拟，能促进伤口愈合，但是提出的这些功能，需要在特定疾病模型中进一步研究。MMP-2新功能的进一步发现，可能有助于开发炎症反应的新药物。”

（生物通：王英）

延伸阅读：停止导致肿瘤生长的“恶性循环”

生物通推荐原文摘要：
Activation of Toll-like Receptor-2 by Endogenous Matrix Metalloproteinase-2 Modulates Dendritic-Cell-Mediated Inflammatory Responses
Summary：Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) is involved in several physiological mechanisms, including wound healing and tumor progression. We show that MMP-2 directly stimulates dendritic cells (DCs) to both upregulate OX40L on the cell surface and secrete inflammatory cytokines. The mechanism underlying DC activation includes physical association with Toll-like receptor-2 (TLR2), leading to NF-κB activation, OX40L upregulation on DCs, and ensuing TH2 differentiation. Significantly, MMP-2 polarizes T cells toward type 2 responses in vivo, in a TLR2-dependent manner. MMP-2-dependent type 2 polarization may represent a key immune regulatory mechanism for protection against a broad array of disorders, such as inflammatory, infectious, and autoimmune diseases, which can be hijacked by tumors to evade immunity.