计算机模型可改善干细胞移植预后？

　　

生物通报道：人体免疫系统和天气类似吗，是否可以构建一种看似随机但动态的系统，根据过去的情况来预测未来的状态？弗吉尼亚联邦大学（VCU）梅西癌症中心的科学家认为这是可能的，他们最近发表了一些研究，支持利用新一代DNA测序和数学建模，不仅可以了解干细胞移植临床结果中观察到的可变性，也为更多没有相关供体的患者提供了一个理论框架，使得他们的干细胞移植成为可能。

尽管研究人员努力让患者与基因相似的捐赠者相匹配，但是预测一名干细胞移植受者是否将会发展有可能致命的移植物抗宿主病（GVHD，当供体的免疫系统攻击受体的身体时会发生这种情况），仍然是几乎不可能的。最近在《Frontiers in Immunology》杂志发表的两项研究，探讨了9对供-受者（DRPs）全外显子测序所获得的数据，发现预测哪些患者发展GVHD的风险最高，是有可行的，因此，将来定制免疫抑制疗法可能会改善临床预后结果。这一数据提供证据表明，在干细胞移植之后患者免疫系统的自身重建，这种方式代表着一种动态系统，在这个系统中，目前的状态决定着随后将会出现的状态。

梅西癌症中心疗法研究发展项目成员、VCU医学院血液、肿瘤和姑息治疗部门副教授Amir Toor博士称：“免疫系统似乎是混乱的，但那是因为有太多的变数参与进来。我们证明存在一种潜在的秩序。使用新一代DNA测序技术，我们有可能解释许多的分子变量，最终它们可确定一名供体的免疫系统将如何更好地移植到患者体内。”

Toor的第一项研究揭示了一种庞大而无限的GVHD发展潜力，用于匹配DRPs的传统方法不能解释。测定供-受体亲和性的传统方法，使用人类白细胞抗原（HLA）检测。HLA是指调节免疫系统的细胞其表面蛋白质的编码基因。HLA检测试图配对具有相似HLA构成的DRPs。

具体地说，Toor及其同事使用全外显子组测序（whole exome sequencing），来检测移植DRPs的次要组织相容性抗原（mHA）的变化。这些mHA是存在于HLA分子上的蛋白质片段，HLA是细胞表面的受体，细胞内降解的这些蛋白质片段与它们结合，以便促进免疫反应。研究人员采用先进的计算机分析，检测了mHA和HLA之间的潜在相互作用，发现在HLA相匹配的DRPs中有高水平的mHA变化，这可能会引发GVHD。这些发现可能有助于解释为什么许多HLA匹配的受者也会患上GVHD，但是为什么一些HLA错配的受者从未出现GVHD，仍然还是一个谜。这种表面上的悖论，在《Frontiers in Immunology》发表的另一篇论文中得以解释。在这篇文章中，研究小组认为，在干细胞移植后的最早几周，使用免疫抑制疗法抑制肽的产生，到供体T细胞的抗原呈递可能被减弱，因此当受者重建他们的T细胞时，GVHD风险就会降低。

干细胞移植之后，患者开始重建他们T细胞的过程。T细胞是一类免疫系统细胞，通过识别和发动对病原体（如细菌、病毒或癌症）的攻击，保持身体的健康。T细胞具有识别抗原的小受体。当它们遇到外来抗原时，它们会产生数千个克隆，这些克隆随后被要求去防范呈递抗原的特定病原体。在一个人的一生当中，他们将发育出数以百万计的T细胞，保护他们避免存在于环境中的许多威胁。

患者重建免疫系统的这一关键期，是研究人员工作的重点。在以往的研究中，Toor及其同事在受者T细胞的DNA中发现了一种分形图像。分形是在各个尺度重复自我的自相似模式。基于他们的数据，研究人员认为，移植后出现的次要组织相容性抗原，有助于T细胞克隆家族的成形和发展。因此，通过免疫抑制疗法抑制患者（具有很高的mHA变化）的这一抗原呈递，可能会影响他们T细胞的发展，从而降低GVHD风险。这得到了临床研究数据的支持，表明移植后不久的免疫抑制，可改善不相干DRPs的预后结果。

研究人员认为，可以用一个方程（如生长的logistic模型，用来解释人口增长的一个数学公式），来预测T细胞克隆的进化，并确定患者未来的GVHD风险。

Toor说：“目前，我们依靠来自概率性研究、基于人群的预后结果，来确定进行干细胞移植的最佳途径。开发可以解释影响移植预后关键变化的精确数学模型，能够让我们使用一种系统的个性化疗法来治疗患者。我们计划继续探索这一概念，希望我们能够为每个人定制移植过程，以改善预后结果，并使移植成为更多患者的选择。”

（生物通：王英）

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Abstract: Outcomes in stem cell transplantation (SCT) are modeled using probability theory. However, the clinical course following SCT appears to demonstrate many characteristics of dynamical systems, especially when outcomes are considered in the context of immune reconstitution. Dynamical systems tend to evolve over time according to mathematically determined rules. Characteristically, the future states of the system are predicated on the states preceding them, and there is sensitivity to initial conditions. In SCT, the interaction between donor T cells and the recipient may be considered as such a system in which, graft source, conditioning, and early immunosuppression profoundly influence immune reconstitution over time. This eventually determines clinical outcomes, either the emergence of tolerance or the development of graft versus host disease. In this paper, parallels between SCT and dynamical systems are explored and a conceptual framework for developing mathematical models to understand disparate transplant outcomes is proposed.

In silico derivation of HLA-specific alloreactivity potential from whole exome sequencing of stem-cell transplant donors and recipients: understanding the quantitative immunobiology of allogeneic transplantation
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