第三军医大学Cell子刊揭示癌症代谢新机制

　　

生物通报道  来自第三军医大学、美国马里兰大学、维克森林大学医学院等处的研究人员，在新研究中证实Abhd5丧失可通过诱导有氧糖酵解和上皮间质转化（EMT），促进结直肠癌形成和转移。这一研究发现发表在12月4日的《Cell Reports》杂志上。

第三军医大学的梁后杰（Houjie Liang）教授以及马里兰大学的余立清( Liqing Yu)教授是这篇论文的共同通讯作者。梁后杰教授的主要研究方向是肿瘤耐药机制及肿瘤分子靶向治疗。余立清教授则主要从事代谢疾病机制研究。

在哺乳动物细胞中，葡萄糖、脂肪酸和谷氨酰胺一类的氨基酸是主要的能量来源。有氧糖酵解是恶性肿瘤最显著的特征之一，即是在氧气充足条件下肿瘤细胞的能量供应仍主要依赖效率较低的糖酵解途径，并产生大量乳酸。这一现象于1920年被Otto Warburg发现并命名为“Warburg效应”。尽管近年来，随着该领域的不断深入，人们几乎在所有肿瘤中证实了“Warburg效应”的存在，但很大程度上却并不清楚癌细胞是如何将它们的能量代谢转换为有氧糖酵解的（延伸阅读：Nature：30年回归中心的癌症代谢生物学 ）。

CGI-58（Comparative gene identification-58），又称为Abhd5，是Chanarin-Dorfman综合征(CDS)的致病基因，2004年三个实验室同时发现其与脂滴相关。在以往的研究中，余立清教授课题组曾发现在成体小鼠中用反义寡核苷酸（ASO）介导Abhd5抑制可以促进葡萄糖代谢而抑制脂肪利用。此外，其他的研究小组也证实全身敲除脂肪甘油三酯脂酶（Adipose Triglyceride Lipase，ATGL）的小鼠显示糖耐量增高。这些研究结果导致研究人员提出了有关癌症代谢的一个有趣问题：脂肪水解缺陷是否是癌细胞中加剧葡萄糖摄取的一个重要原因？

在这篇文章中，研究人员证实细胞内脂肪分解激活因子Abhd5缺陷可促进代谢转化，加剧了结直肠癌的恶性。他们证实在正常成纤维细胞中沉默Abhd5可诱导恶性转化。特异性敲除ApcMin/+小鼠肠道中的Abhd5则可显著促进肿瘤形成以及腺瘤性息肉恶性转变。进一步的机制研究表明，在结肠癌细胞中Abhd5缺陷通过抑制AMPKα-p53信号通路，诱导了上皮间质转化并提高了有氧糖酵解。在人类结直肠癌中，Abhd5表达显著下降，并与恶性特征呈负相关。

这些研究结果确立了Abhd5与结直肠癌发病之间的联系，揭示出癌细胞通过抑制Abhd5介导的细胞内脂肪分解来形成有氧糖酵解的一个新机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Loss of Abhd5 Promotes Colorectal Tumor Development and Progression by Inducing Aerobic Glycolysis and Epithelial-Mesenchymal Transition

How cancer cells shift metabolism to aerobic glycolysis is largely unknown. Here, we show that deficiency of α/β-hydrolase domain-containing 5 (Abhd5), an intracellular lipolytic activator that is also known as comparative gene identification 58 (CGI-58), promotes this metabolic shift and enhances malignancies of colorectal carcinomas (CRCs). Silencing of Abhd5 in normal fibroblasts induces malignant transformation……

作者简介：

梁后杰

男，主任医师，教授，科主任，博士生导师。现任第三军医大学第一附属医院肿瘤专业学术带头人，中国抗癌协会临床肿瘤学会协作专业委员会（CSCO）执行委员会常委，中国临床肿瘤学会胃肠神经内分泌瘤专家委员会主任委员，中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肿瘤营养治疗专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专家委员会委员，中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员,中华医学会肿瘤学分会第九届委员会委员，中国临床肿瘤学基金学术委员会委员，全军医学科学技术委员会肿瘤学专业委员会委员，中华医学会重庆分会肿瘤专业委员会主任委员，重庆市临床医学(肿瘤学)学术带头人，重庆抗癌协会常务理事，重庆抗癌协会化疗专业委员会副主任委员，重庆中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员等。国家自然科学基金和重庆市科学基金评审专家等。长期从事肿瘤化疗和消化系肿瘤的基础研究和临床工作，主要研究方向为肿瘤耐药机制及肿瘤分子靶向治疗。2004年作为访问学者应邀到美国迈阿密大学肿瘤中心和耶鲁大学肿瘤中心进行临床合作研究。近年来一直致力于肿瘤诊治规范化的推广工作，作为临床药理基地肿瘤专业组组长参加国际多中心临床研究项目30余项。获军队科技进步奖五项。承担973项目分题、国家自然科学基金、重庆市自然科学基金重点课题和科技攻关课题等各类课题等10余项，国内外期刊发表论文200余篇