PNAS：双管齐下的癌症疗法

最近，美国凯斯西储大学的研究人员，发现了一种双管齐下的治疗方法，对于削弱并且击败癌细胞显示出巨大的潜力。这一研究突破发表在最近的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国凯斯西储大学的研究人员，发现了一种双管齐下的治疗方法，对于削弱并且击败癌细胞显示出巨大的潜力。该研究小组进行了一系列遗传学和生化实验，发现一种方法能增加一种抑癌蛋白质的存在，反过来这又给了它力量，指引着癌细胞通向一条导致其毁灭的途径。

如果这些实验室结果受到动物模型测试的支持，那么这一突破有望增加肿瘤放疗和化疗缩小甚至是消除肿瘤的有效性。关键在于构建一种“好”蛋白——p53结合蛋白1（53BP1），这样它就能削弱癌细胞，从而使它们更容易受到现有抗癌措施的影响。这一研究突破发表在最近的《PNAS》杂志。延伸阅读：P53抑癌蛋白如何与基因组结合的新见解。

本文资深作者、凯斯西储大学药理学助理教授、凯斯综合癌症中心成员Youwei Zhang博士说：“我们的发现将来可促进开发一种新的基因疗法，这种方法将产生过量的53BP1，以使癌细胞对癌症疗法更加敏感。另外，我们可以设计某种分子，在具有相同抗癌最终结果的癌症中提高53BP1的水平。”

本研究基础涉及到DNA修复，更具体地说，是双链DNA修复。DNA损伤是DNA化学结构不规则变化的结果，这反过来会损害甚至杀死细胞。DNA最致命的不规则性是染色体中的DNA双链断裂。DNA双链断裂是由伴随日常代谢出现的活性氧成分、到更有破坏性的攻击（如辐射或化学药物）所引起的。

体内设有两种“维修车间”或途径，来解决这些双链断裂。一种可提供快速、但不完全的修复——即把DNA链再粘合到一起。粘合法的问题在于，会致使DNA链无法给细胞传送足够的信息使其正确地运转，从而导致高的细胞死亡率。

第二种途径，使用来自完整的、未损坏的DNA的信息，来指导受损细胞如何修补断裂的双链。在这项研究期间，Zhang及其他研究人员发现了一个已知基因UbcH7的一个未知功能。具体地说，他们发现，删除UbcH7，可使53BP1蛋白的水平显著增加。

Zhang说：“我们提出的建议是，增加53BP1的水平，迫使癌细胞进入容易出错的途径，在这种途径中它们将会死亡。我们的想法是，刻意抑制第二条精确的修复途径——癌细胞倾向于选择这条途径。这种策略将会增强癌症治疗药物的有效性。”

对于Zhang及其研究团队来说，下一步将在癌症动物模型中测试他们的理论。研究人员将研究将53BP1蛋白引入实验室癌症小鼠模型中，然后应用化疗和放疗作为治疗方式的效果。

Zhang说：“我们身体的每个细胞已经包含这些调节53BP1的UbcH7蛋白。在癌症患者中，我们想在他们体内诱导更多的53BP1蛋白，使他们的癌细胞对放疗和化疗药物更加敏感。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
UbcH7 regulates 53BP1 stability and DSB repair
Abstract：DNA double-strand break (DSB) repair is not only key to genome stability but is also an important anticancer target. Through an shRNA library-based screening, we identified ubiquitin-conjugating enzyme H7 (UbcH7, also known as Ube2L3), a ubiquitin E2 enzyme, as a critical player in DSB repair. UbcH7 regulates both the steady-state and replicative stress-induced ubiquitination and proteasome-dependent degradation of the tumor suppressor p53-binding protein 1 (53BP1). Phosphorylation of 53BP1 at the N terminus is involved in the replicative stress-induced 53BP1 degradation. Depletion of UbcH7 stabilizes 53BP1, leading to inhibition of DSB end resection. Therefore, UbcH7-depleted cells display increased nonhomologous end-joining and reduced homologous recombination for DSB repair. Accordingly, UbcH7-depleted cells are sensitive to DNA damage likely because they mainly used the error-prone nonhomologous end-joining pathway to repair DSBs. Our studies reveal a novel layer of regulation of the DSB repair choice and propose an innovative approach to enhance the effect of radiotherapy or chemotherapy through stabilizing 53BP1.