lncRNA通过表观遗传抑制重编程的发生

　　

  　体细胞重编程为干细胞是一个非常复杂的过程，其中必需克服众多障碍，才能到达终点，成为真正的干细胞。长链非编码RNA作为这一过程中的促进因素已经被报道，但是作为障碍物的角色却未曾被发现，中国科学院广州生物医药与健康研究院西班牙裔研究员米格尔·埃斯特班(Miguel A. Esteban )实验室的科研人员首次发现并阐明了其如何阻碍这一逆转过程的机理。研究发现体细胞重编程过程中，可以诱导lincRNA-p21的表达，通过lincRNA-p21维持抑制性的表观遗传修饰来阻碍相关多能性基因的表达，从而阻碍这一过程的发生。该成果已于12月17日在国际性期刊Cell Research 上在线发表。

　　诱导多能性干细胞的应用随着其发明者山中伸弥获得诺贝尔奖后受到更广泛的关注，但效率低及安全性等问题一直制约着其走向细胞治疗或者器官移植等临床应用，所以近年来研究者们都热衷于探索阻碍其效率的因素。表观遗传可以作为一个重要的抑制因素，但是lncRNA是如何与之联系并发挥作用却是未知。米格尔实验室人员通过分析多能性相关的、分化相关的及p53诱导产生的三种类型的lncRNAs分别在体细胞、未完全重编程的细胞、干细胞这三种细胞中的表达谱，试图研究lncRNA在这个过程中表达模式的改变，以此找出可能影响效率的候选者。

　　研究人员通过这个方法结合RNA干扰实验发现，降低p53诱导产生的一个lncRNA（称作lincRNA-p21）的表达能够明显促进体细胞重编程的发生，过表达则反过来抑制此过程。实验室进一步作用机理的研究发现，lincRNA-p21影响重编程的产生是不依赖于由p53引起的细胞凋亡和增殖。它可以跟核内不均一蛋白HNRNPK相互作用，并且通过HNRNPK来“招募”抑制性表观遗传修饰的蛋白因子SETDB1和DNMT1，形成两个复合物分别行使维持相关多能性基因启动子区H3K9me3和CpG甲基化的功能。这一研究证实了长链非编码RNA可以通过调控表观遗传修饰来阻碍重编程的发生，进一步阐述了体细胞逆转过程中lncRNA的重要性，同时也丰富了p53对重编程的作用机理，对以后进一步的临床应用具有指导性意义。

　　该研究成果由米格尔研究室和英藉科学家安德鲁合作完成，研究的经费由“973”项目、国家自然科学基金、中国科学院先导项目、香港特别行政区合作项目和广东省自然科学基金支持。

 
 
lincRNA-p21作用机理模型

原文摘要：

The p53-induced lincRNA-p21 derails somatic cell reprogramming by sustaining H3K9me3 and CpG methylation at pluripotency gene promoters.