许执恒研究员Nature子刊发表表观遗传新文章

　　

生物通报道  来自中国科学院遗传与发育生物学研究所的研究人员证实，赖氨酸特异性去甲基化酶1 (lysine-specific demethylase1,LSD1)表观遗传调控Atrophin1，是维持皮质祖细胞（cortical progenitor）的必要条件。这一重要的发现在线发表在12月18日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

文章的通讯作者是中科院遗传与发育生物学研究所的许执恒(Zhiheng Xu)研究员。其主要研究方向是信号转导与疾病的病理生理机制研究（延伸阅读：中科院Cell子刊发表神经学研究新成果 ）。

表观遗传调控基因表达在包括细胞重编程、发育、肿瘤发生和衰老在内的许多生物学过程中发挥至关重要的作用。组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传修饰，可以特异性地激活或抑制基因的转录活性，组蛋白甲基化发生异常与多种人类疾病相关。

按照精确的时间发生神经祖细胞（NPCs）增殖/自我更新、分化、神经元迁移和成熟过程是哺乳动物脑皮质发育的必要条件。LSD1是胺氧化酶家族成员，在黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的参与下，LSD1可以特异去除组蛋白H3上第四位（H3K4）和第九位（H3K9）赖氨酸残基上的二甲基和一甲基修饰。LSD1还能去除其他一些非组蛋白底物上的甲基化修饰，例如p53和DNMT1等。

以往的研究证实，LSD1参与了脑发育的不同方面，包括垂体发育、皮质神经元迁移和成体NPC增殖等。LSD1还是胚胎干细胞分化的必要条件。此外，近期有研究确定了LSD1是microRNA miR-137的靶标；miR-137过表达可诱导未成熟神经元过早分化及迁移。尽管这些研究发现表明，LSD1有可能参与协调了NPC的增殖与分化，目前对于其确切的功能、分子靶标及潜在机制仍知之甚少。

齿状核红核苍白球路易体萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)是一种以不同程度的痴呆、语言障碍、共济失调、癫痫和不自主运动(包括舞蹈样动作、震颤和肌阵挛等)为临床特征的常染色体显性遗传神经退行性疾病。DRPLA是atrophin-1（ATN1）基因中编码谷氨酰胺的CAG重复序列的扩增所造成。ATN1与转录阻遏因子TLX互作，调控了TLX的活性。研究证实ATN1基因敲除小鼠可存活，但目前对于ATN1在大脑发育中所起的功能仍不清楚。

在这篇新文章中研究人员报告称，他们证实LSD1是皮质发育过程中神经祖细胞维持的必要条件。采用染色体免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析，他们鉴别出了ATN1下游的一个LSD1结合位点(LBAL)。研究人员惊讶地发现，LSD1抑制剂反苯环丙胺（tranylcypromine）处理可促进ATN1的LSD1结合位点H3K4甲基化，导致ATN1抑制和NPC分化。抑制LSD1或ATN1则可诱导NPC过早分化及耗竭，而过表达ATN1可以挽救这一表型，这表明LSD1通过调控ATN1的甲基化状态和表达控制了NPC分化。随后，他们还在基因敲除小鼠中证实LSD1与ATN1的表达及NPC维持相关。

这些研究结果按时了临床药物反苯环丙胺在预防或治疗ATN1相关神经退行性疾病DRPLA中的潜在应用前景。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Epigenetic regulation of Atrophin1 by lysine-specific demethylase 1 is required for cortical progenitor maintenance

Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is involved in gene regulation and development; however, its precise function, molecular targets and underlying mechanisms during development are poorly understood. Here we show that LSD1 is required for neuronal progenitor cell (NPC) maintenance during cortical development. A ChIP-seq analysis identified a LSD1-binding site (LBAL) downstream of Atrophin1 (ATN1). Surprisingly, tranylcypromine (LSD1 inhibitor) treatment increased H3K4 methylation at LBAL……

作者简介：

许执恒，博士，研究员，博士生导师

1989年获上海第二军医大学医学学士系学位，1999年获美国新泽西Rutgers大学博士学位。1999-2005在美国哥伦比亚大学神经生物学和精神病中心做博士后及高级研究助理。先后获得美国NIH的 Ruth L. Kirschstein National Research Service Award (2002-03)及Rutgers大学Bush Fellowship (1997-1999)和Waksman Fellowship (1993-1997)，2005年中国科学院“****”入选者，2007年国家杰出青年科学基金获得者。

研究方向
利用本课题组在信号转导领域的优势，结合不同的模式动物，进行神经和肿瘤生物学研究，争取在阐明不同的重要疾病发生的分子机制方面有所突破。目前，我们的研究重点是JNK，NF�0�3B和AKT信号通路, 这些信号通路与肿瘤、神经发育及神经退行性疾病均密切相关。 有关研究将为疾病的预防和治疗提供理论依据，同时为个体正常发育的分子机理提供新见解。

主要研究内容：
1) 用分子、生化和细胞生物学为手段研究不同的蛋白激酶复合体新成员在细胞凋亡信号传导通路中的作用与调节机制，进一步揭示JNK，NFқB和AKT信号传导通路在神经发育和肿瘤及神经退行性疾病病理过程中的意义。
2) 通过免疫共沉淀、酵母双杂交和生物信息学手段来研究一组与人类神经退行性疾病相关的基因和蛋白质，如LRRK2。
3) 建立和利用模式动物（果蝇和小鼠）研究肿瘤的发病机制和不同器官的分子发育机制。