两篇PNAS文章：老药新用，显示抗癌大威力

　　

生物通报道  根据由西奈山Icahn医学院的研究人员领导，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上的两项新研究，全球最常用的一种骨质疏松症治疗药物：双磷酸盐(Bisphosphonates)或许还能阻止某些类型的肺癌、乳腺癌和结肠癌（延伸阅读：中美科学家发现治疗肺癌的“重拳组合” ）。

过去的一些研究曾将双磷酸盐与某些患者的肿瘤生长减慢联系到一起，但对于其背后的机制却并不清楚。在这两项研究中，一个国际研究小组证实双磷酸盐阻断了通过人类EGF受体(HER)传递的一些异常生长信号，这一蛋白家族中的某些成员还导致了肿瘤抵抗主要疗法。研究人员首先在一个遗传数据库中检测到了双磷酸盐与HER受体之间的联系，随后在一些人类癌细胞和小鼠研究中对其进行了验证。

论文的主要作者、Icahn医学院医学、结构与化学生物学教授Mone Zaidi博士说：“我们的研究揭示了一个新机制，其有可能促使双磷酸盐在未来用于治疗及预防由HER受体家族驱动的许多肺癌、乳腺癌和结肠癌。由于能够有效阻止骨质流失已获得FDA的批准，且有着长期的安全性追踪记录，如果我们可以在一些临床试验中证实这类药物也能减少人体的癌症生长，这些药物将有可能很快应用于癌症。这比从头启动药物设计效率要高得多。”

新发表的两篇PNAS文章，其中一篇描述了双磷酸盐阻断通过HER家族受体的一些异常生长信号的证据，另一篇则探讨了这一新机制的潜在应用：防治癌症，与一些现有疗法相结合，以及用来对抗治疗抵抗性肿瘤。

终止异常生长

这些研究结果是以人类表皮生长因子受体(HER/EGFR)家族为中心。这一家族包含了4种类型的跨膜酪氨酸激酶受体：HER1、HER2、HER3和HER4。HER家族成员存在于许多细胞类型的表面，控制了细胞分裂和增殖等一些与正常组织生长和癌症异常生长密切相关的过程。

一些驱动包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和结肠癌在内的多种人类癌症的随机遗传改变（体细胞突变），均导致了HER家族受体酪氨酸激酶变成更为活化的、异常生长驱动因子。大约30%的非小细胞肺癌和90%的结肠癌是由HER1的微小遗传改变所驱动，25%的乳腺癌是因一些遗传改变导致生成过量的HER2所引起。

Zaidi博士和同事们证实，双磷酸盐自身可以结合到HER蛋白的激酶结构域，阻止一些生长信号的传递。因为这一原因，一些阻断酪氨酸激酶作用的药物（抑制剂）如曲妥珠单抗（trastuzumab/Herceptin）、埃罗替尼（erlotinib/Tarceva）和吉非替尼（gefitinib /Iressa）都可以显著改善癌症患者的生存，但其往往在连续三年的治疗后产生耐药。

通过杀死特异性通过HER1或HER2传送信号的癌细胞，一些主要的疗法引起了进化压力，随着时间的推移一些肿瘤中出现越来越多包含二次突变的癌细胞，这些突变阻碍了治疗药物结合来阻止生长。当前的研究表明，甚至在二次突变存在时双磷酸盐也可阻断HERs的功能，因此有潜力来治疗那些对初始疗法产生耐药的癌症。

检测工作

在看到某些服用双磷酸盐的人们几种癌症发病率降低后，研究作者利用基因表达谱数据库cMap(Connectivity Map)分析了当患者服用这些药物时，变得更加活跃或没那么活跃的基因。并分析了药物、疾病与一些基因之间的关联，尤其是鉴别了当人们接受一种指定药物治疗时变得活化或失活的一些基因。

在检测到双磷酸盐和HER受体之间的数字cmap联系之后，该研究小组在一些癌细胞培养物和小鼠实验中验证了仅用双磷酸盐，以及与一种获得批准的酪氨酸激酶抑制剂特罗凯（Tarceva/iritinib）组合来治疗HER驱动癌症的潜在价值。他们证实早期给予小鼠双磷酸盐阻止了HER-驱动的肿瘤形成。组合双磷酸盐和这一酪氨酸激酶抑制剂不仅终止了小鼠体内的肿瘤生长，还逆转了它。与之相反，具有不利用HER受体来发送生长信号的结肠癌细胞的小鼠则对双磷酸盐作用不敏感。

Zaidi博士说：“尽管这一研究结果令人感到兴奋，目前尚未建立任何的商业模式来展开将双磷酸盐转用于癌症所需的一些费用高昂的临床试验。制药公司不大可能会资助开发通用药物的研究，因为它们无法由此得到专利保护或获利，因此我们正在寻求非传统的资金来源，或许是来自联邦政府。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

"Repurposing of bisphosphonates for the prevention and therapy of nonsmall cell lung and breast cancer," PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1421422111

"Bisphosphonates inactivate human EGFRs to exert antitumor action," PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1421410111