复旦大学PNAS文章：组蛋白H3.3与癌症

　　

生物通报道  来自复旦大学上海医学院的蓝斐(Fei Lan)教授与哈佛大学施扬(Yang Shi)教授，在12月1日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上发表了一篇题为“Histone H3.3 and cancer: A potential reader connection”的文章。在这篇文章中两位教授探讨了组蛋白H3.3与癌症之间的关联，并介绍了近期国内外的研究团体在对H3.3突变致癌机制的研究中取得的一些重要进展。

染色质作为真核生物遗传信息的载体，其基本结构与功能单位是核小体。真核生物核小体，是由核心组蛋白八聚体，包括H2A-H2B二聚体、（H3-H4）2四聚体和缠绕在其上的DNA，以及连接组蛋白H1共同组成。组蛋白的成分除了常规的H2A、H2B、H3、H4和H1,还包括其他的组蛋白变体、组蛋白的变体和修饰共同参与染色质表观遗传。

组蛋白变体H3.3，是常规组蛋白H3的一种变体。H3.3在蛋白质一级结构上与经典组蛋白H3（H3.2和H3.1）高度相似，仅有4个和5个氨基酸残基不同。但有趣的是，一些新研究证据表明H3.3在基因转录调控和细胞发育分化过程中表现出不同于常规组蛋白H3的功能。在哺乳动物中编码H3.3的H3F3A和H3F3B基因突变，被发现与一些儿童及青年人肿瘤，例如小儿高级别脑胶质瘤、软骨母细胞瘤和骨巨细胞瘤有关联。但目前对于这些组蛋白突变的致癌机制总的来说还不是很清楚。

近期国内外的一些研究团体已开始针对H3.3突变的抑癌机制展开研究。一些研究结果证实，在细胞培养物模型以及原代肿瘤中，H3.3K27M不仅可以影响突变组蛋白尾的甲基化潜能，还可以影响H3K27me3的整体甲基化。近期发表在Science杂志上的一项果蝇研究发现，H3.3K27M异位表达在表型上模拟了PRC2突变，降低了H3K27me3整体甲基化水平，进一步支持了上述研究发现。而在另一篇发表于Science杂志上的研究论文中，Lewis等证实H3.3K36M引起了H3K36me3整体水平下降。这些令人兴奋的研究发现表明了，H3.3突变有可能通过改变局部或整体的组蛋白甲基化模式，重塑表观基因组来发挥了致癌驱动因子作用。

在这篇PNAS文章中，蓝斐与施扬教授尤其指出了今年国内的两个研究小组所取得的重要研究发现。在发表于Nature杂志上的第一项研究中，来自清华大学的李海涛(Haitao Li)教授课题组，证实了BS69/ZMYND11 是一种H3.3特异性的H3K36me3阅读器，其将组蛋白变体介导的转录延伸控制与肿瘤抑制关联起来（延伸阅读：清华李海涛教授Nature携手华人科学家发表表观遗传重要成果）。

而由蓝斐与施扬教授领导的复旦大学研究小组则在另一项研究中证实，BS69/ZMYND11是H3.3K36me3特异性地阅读器以及内含子保留的一个调控因子，揭示出BS69将组蛋白H3.3K36me3与受控RNA剪接联系到一起，由此提供了与有关染色质调控前体mRNA加工的一些显著重要的新认识。他们的研究结果发布在molecular cell杂志上。

蓝斐与施扬教授认为，这两项重要的研究为探讨H3.3的生物学以及它与癌症的关联提供了一条新途径。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Histone H3.3 and cancer: A potential reader connection

The building block of chromatin is nucleosome, which consists of 146 base pairs of DNA wrapped around a histone octamer composed of two copies of histone H2A, H2B, H3, and H4. Significantly, the somatic missense mutations of the histone H3 variant, H3.3, are associated with childhood and young-adult tumors, such as pediatric high-grade astrocytomas, as well as chondroblastoma and giant-cell tumors of the bone……

作者简介：

施扬教授,博士生导师，复旦大学分时教授和哈佛大学终生教授。长期从事生物化学以及分子生物学等方面的研究，并在表观遗传学研究中取得突破性成就，在国际上率先发现了首个组蛋白去甲基酶并开创表观遗传去甲基化领域，做为第一作者和通讯作者已发表过11篇Nature和Cell论文。施扬教授在组蛋白去甲基化方面的研究推动表观遗传学快速发展，深化人们对组蛋白甲基化修饰的认识，这些工作将对生物医药产生深远影响。

蓝斐教授，2012年11月辞去美国的职位，全职受聘于复旦大学，入选中组部第四批“青年****”（2012年11月），并同月荣获上海高校特聘教授（“东方学者”2012）称号。回国后，蓝斐教授的主要科研方向将拓宽到新兴的非组蛋白表观遗传修饰的生物学意义及其调控机理，并揭示表观遗传异常在肿瘤及其它疾病发生过程中的作用，为抗肿瘤药物靶标的发现以及最终成药提供理论和实验依据。已发表SCI论文20余篇，作为第一和共同第一作者发表过3篇 Nature和Cell文章，他的科研和创新成果还用于3项国际专利申请。