南开大学Nature子刊揭示重要癌症信号调控机制

来自南开大学、中科院动物所的研究人员在新研究中证实，低氧通过诱E3泛素连接酶SIAH2表达调控了Hippo信号通路。这一重要的研究发现发表在12月1日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

　　

生物通报道  来自南开大学研究人员在新研究中证实，低氧通过诱E3泛素连接酶SIAH2表达调控了Hippo信号通路。这一重要的研究发现发表在12月1日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

南开大学生命科学学院的吴世安(Shian Wu)教授、朱玉山(Yushan Zhu)教授，以及任职于南开大学及中科院动物所的陈佺(Quan Chen)教授是这篇论文的共同通讯作者。

低氧作为一种独立特征广泛存在于各种肿瘤中已日益受到重视,众多研究表明低氧一方面通过刺激微环境表达多种细胞因子使肿瘤细胞自身生物性状调整以适应缺氧环境,另一方面在持续低氧情况下,还可通过诱导细胞因子如血管内皮生长因子(VEGF)等的表达促进血管生成改变微环境,促进肿瘤侵袭和转移,进而介导多药耐药。与正常组织相比，实体瘤内低氧是一种特殊状态，其有可能为肿瘤特异性治疗开拓新的领域。

Hippo信号通路是几年前发现的一个信号转导通路，在进化过程中非常保守，在多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo。最早研究人员在果蝇中就发现Hippo信号传导路径是调节细胞大小，器官体积的主要信号通路，之后又有研究证明这条信号通路还调控了干细胞自我更新及组织再生，特别是与人类的肿瘤发生密切相关（延伸阅读：Cell揭示细胞癌变的刹车 ）。

该通路受到细胞外微环境的物理性质、细胞骨架、GPCR信号等生理因素的调控，并与Wnt、TGF-beta等信号通路密切互作。该通路各关键蛋白的失调与癌症、神经退行性病变、免疫系统紊乱以及发育异常等重大疾病相关。目前，针对Hippo通路的研究已经成为国际上的热点。

在这篇文章中，研究人员阐明了低氧导致Hippo信号失活的一个分子机制。他们证实响应缺氧，E3泛素连接酶SIAH2通过促进Hippo信号通路的关键组成元件LATS2泛素化及降解，可导致YAP去磷酸和核易位。在异种移植物小鼠模型中，研究人员证实SIAH2丧失可以一种LATS2依赖性方式抑制肿瘤形成。进一步的研究表明，在低氧条件下YAP与HIF1α相互作用，提高了它的稳定性。在体内YAP与HIF1α形成复合物对于肿瘤中HIF1α的稳定性和功能至关重要。在人类乳腺癌中LATS2下调，并与SIAH2表达水平呈负相关，表明了这一SIAH2–LATS2信号通路有可能在人类癌症中发挥了重要作用。

新研究揭示出氧含量是Hippo信号通路的一个微环境信号，这将有助于我们更深入地了解肿瘤形成过程中Hippo信号通路的调控。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Hypoxia regulates Hippo signalling through the SIAH2 ubiquitin E3 ligase

The Hippo signalling pathway plays important roles in animal development, physiology and tumorigenesis1, 2, 3. Understanding how the activity of this pathway is regulated by the cellular microenvironment remains a major challenge. Here we elucidate a molecular mechanism by which hypoxia deactivates Hippo signalling. We demonstrate that the E3 ubiquitin ligase SIAH2 stimulates YAP by destabilizing LATS2……

作者简介：

吴世安：南开大学生命科学学院遗传学和细胞生物学系教授。研究方向：1. Hippo信号通路调控器官大小的分子机制及该通路新的组成元件或调节因子的鉴定；2. 与器官大小控制相关新基因的鉴定及其功能分析。另外，我们也对影响动物发育决定并与人类重大疾病密切相关的基因组和蛋白质组学研究具有浓厚兴趣。

朱玉山：南开大学生命科学学院遗传学和细胞生物学系教授。研究方向：细胞自噬与细胞凋亡调控

陈佺：南开大学生命科学学院遗传学和细胞生物学系教授，中国科学院动物研究所细胞凋亡和癌症生物学研究组组长。

获国家杰出青年（2003年）称号，中国科学院优秀教师奖（2005/2006年）和谈家桢生命科学创新奖称号（2011）。现任FEBS letters杂志编委和Cell Research等杂志编委会成员。多次主办线粒体和细胞信号转导领域的国际会议，多次应邀参加国内、国际会议并作专题报告；多次任自然科学基金委二审专家，国家自然科学奖评委，973 评审专家，科学院人才和基金项目评审专家。

主要从事线粒体生物学和肿瘤干细胞研究。集中研究线粒体在细胞凋亡调控中的关键作用及线粒体自噬的分子调控机制。同时开展肿瘤干细胞在肿瘤发生和转移中作用的研究。