浙江大学徐平龙教授Cell子刊揭示免疫调控新机制

　　

生物通报道  来自浙江大学、加州大学旧金山分校的研究人员证实，先天抗病毒宿主防御通过IRF3介导抑制Smad信号削弱了TGF-β的功能。这一研究发现发表在12月18日的《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

浙江大学生命科学研究院的徐平龙（Pinglong Xu）教授和加州大学旧金山分校的Rik Derynck教授是这篇论文的共同通讯作者。徐教授的主要研究方向为肿瘤免疫和转移的信号调控，先天抗病毒免疫。

机体的天然免疫系统在抵抗病毒感染方面发挥着重要作用。病毒感染宿主细胞后，宿主细胞可以通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）侦测病原体相关分子模式（PAMP）的存在，从而激活宿主的天然免疫反应，诱导干扰素（IFN）、促炎症细胞因子等一系列抗病毒因子的产生。

RIG-I样受体（RIG-I likereceptors,RLR）是一类新发现的模式识别受体,能够识别细胞质中的病毒RNA,通过RLR级联信号诱导干扰素和促炎症细胞因子的产生,对抗病毒天然免疫的建立起着非常重要的作用。

TGF-β超家族是广泛存在于从果蝇到人类多种生物各种组织中的一类功能复杂的细胞因子，其家族成员包括TGF-β、激活素(activin)、骨形态形成蛋白(BMPs)、生长/分化因子( GDFs)等。TGF-β影响了细胞的增殖、分化、粘附、转移和凋亡，在胚胎发育、胞外基质形成、骨形成和重建、免疫监视等方面起重要作用。

TGF-β超家族与其相应的受体、胞内信号转导分子组成重要的信号通路，可调控靶基因的转录。通路中任何一个组成元件以及相关调节因子的异常均可导致信号转导紊乱，TGF-β信号失调与包括肿瘤、纤维化和炎症在内的多种人类疾病密切相关（延伸阅读：浙江大学Nature子刊揭示癌症转移新机制）。

在这篇文章中作者们报告称，通过研究先天宿主防御他们发现RLR信号抑制了TGF-β反应。这种调控是通过激活的IRF3所介导，其利用了一种双重的IRF3定向抑制机制。研究人员证实，激活的IRF3与Smad3互作由此抑制了TGF-β诱导的Smad3激活，并在细胞核中通过与辅助调节因子竞争破坏了功能性的Smad3转录复合物。因此，由先天抗病毒信号诱导的IRF3激活抑制了TGF-β诱导的生长抑制、基因调控、上皮间质转化，以及幼稚CD4+淋巴细胞生成Treg效应淋巴细胞。与之相反，沉默IRF3表达可促进上皮间质转化，病毒感染时TGF-β诱导的Treg细胞分化，以及体内生成Treg细胞。

新研究揭示了抗病毒防御介导的一种TGF-β信号调控机制，提供了一些证据证实它在免疫耐受和癌细胞行为中起作用。

（生物通：何嫱）

作者简介：

徐平龙

浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师

教育背景
1998 四川大学生物化学学士
2003 中国科学院上海生化与细胞所生物化学与分子生物学博士
2004-2010 美国加州大学旧金山分校（UCSF）生化/细胞生物学博士后

工作经历
2003-2004 中国科学院上海生化与细胞所研究助理
2011-2013 美国加州大学旧金山分校（UCSF）研究助理教授
2013-至今 浙江大学生命科学研究院教授、研究员

学术奖项与活动
2010起 美国癌症研究学会资深会员
2009起 美国心脏学会专业会员
Cancer Letters、Journal of Cellular Biochemistry、Molecular Immunology、FEBS Journal等学术期刊评委

研究方向
1）肿瘤免疫和转移进程中的关键信号通路：信号传导中蛋白质修饰和转录调控等分子细胞机制的研究；宿主先天防御系统在肿瘤发生发展中的生物学功能与作用机理；T淋巴细胞分化、肿瘤转移和肺纤维化动物模型。
2）调控先天抗病毒免疫响应的机制：研究宿主先天抗病毒响应活化的分子机制；筛选调节先天防御系统激活与功能的关键因子；鉴定针对先天抗病毒免疫的药物新靶标。
3）肿瘤干细胞自我更新的信号调控：肿瘤干细胞自我更新的分子机制；细胞因子信号和金属蛋白酶在肿瘤干细胞自我更新中的关键功能与作用机理。

生物通推荐原文摘要：

Innate Antiviral Host Defense Attenuates TGF-β Function through IRF3-Mediated Suppression of Smad Signaling

TGF-β signaling is essential in many processes, including immune surveillance, and its dysregulation controls various diseases, including cancer, fibrosis, and inflammation. Studying the innate host defense, which functions in most cell types, we found that RLR signaling represses TGF-β responses. This regulation is mediated by activated IRF3, using a dual mechanism of IRF3-directed suppression. Activated IRF3 interacts with Smad3, thus inhibiting TGF-β-induced Smad3 activation and, in the nucleus, disrupts functional Smad3 transcription complexes by competing with coregulators. Consequently, IRF3 activation by innate antiviral signaling represses TGF-β-induced growth inhibition, gene regulation and epithelial-mesenchymal transition, and the generation of Treg effector lymphocytes from naive CD4+ lymphocytes. Conversely, silencing IRF3 expression enhances epithelial-mesenchymal transition, TGF-β-induced Treg cell differentiation upon virus infection, and Treg cell generation in vivo. We present a mechanism of regulation of TGF-β signaling by the antiviral defense, with evidence for its role in immune tolerance and cancer cell behavior.