PNAS揭示p53的微妙平衡

　　

生物通报道：p53是迄今为止细胞中最重要的肿瘤抑制子之一，在细胞周期调控、DNA修复和细胞凋亡等重要过程中发挥着关键作用。

最近加州大学的研究团队揭示了p53与另一个蛋白的复杂关系，展示了这种关键蛋白在机体中的微妙平衡。他们发现，Rbm38过多会减少p53水平提高癌症风险，Rbm38过少会使p53过表达进而导致过早衰老。这项研究发表在十二月十五日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

“p53蛋白是遏制肿瘤的一个必需因子，”加州大学的Xinbin Chen教授说。“如果p53被Rbm38抑制，机体就会长出肿瘤。由此看来，似乎敲除Rbm38增加p53会是一件好事，然而事实并非如此。我们发现，p53过多会影响细胞周期，导致细胞死亡、过早老化甚至癌症。”

p53和 Rbm38是相互调节的，p53调控Rbm38表达，而Rbm38又能抑制p53。相关研究中往往会出现无法预测甚至相互矛盾的结果。举例来说，特定乳腺癌、结直肠癌和犬淋巴瘤中存在着高水平的Rbm38。然而在胶质母细胞瘤、卵巢癌和其他乳腺癌中，高水平Rbm38意味着较好的预后。由此可见，Rbm38在癌症中的作用是相当复杂的。

那么，去除Rbm38提高p53到底能不能促进肿瘤抑制呢，？这项研究得出的答案是否定的。研究人员发现，通过敲除Rbm38来增加p53，会引起血液形成和过早老化的问题，增大机体对电离辐射的敏感性。（延伸阅读：Nature：华人学者操刀明星抑癌基因新解读）

“去除了Rbm38的小鼠表现出伤口愈合难、贫血和其他老化表型，”Chen指出。“得到提升的p53水平引起了凋亡缩短了寿命。”

更令人惊讶的是，由于快速老化，实验动物的癌症风险也大大提高。研究显示，Rbm38损失会影响一系列与癌症有关的炎症基因。而这一点在p53缺陷型小鼠中特别明显，p53丧失功能的老年小鼠也存在这样的现象。

研究指出，p53过多和过少都是有害的，这个微妙的平衡值得大家特别注意。另外，小心操纵p53和 Rbm38将有重要的治疗意义。

“Rbm38和p53的相互调节，对于衰老和肿瘤生成是非常重要的，”文章的第一作者Jin Zhang说。“我们可以在肿瘤细胞中靶标Rbm38提高p53的水平，从而杀死肿瘤细胞和抑制癌症进程。”

 

生物通编辑：叶予

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Mice deficient in Rbm38, a target of the p53 family, are susceptible to accelerated aging and spontaneous tumors