专访郑颂国教授：用细胞对抗细胞

　　

生物通报道：调节性T细胞（Treg）是免疫系统的重要组成部分，能够控制自身反应性T细胞，调控机体自身的免疫耐受和免疫反应。

调节性T细胞在免疫病理、移植物免疫耐受、自身免疫疾病等方面起到了关键性的作用。这些细胞出现问题会破坏机体的免疫平衡，引发危害严重的自身免疫疾病。自身免疫疾病是指机体免疫系统对自身发起攻击的疾病，已知的自身免疫疾病超过40种，包括常见的I型糖尿病、类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮和多发性硬化症等。

近年来，调节性T细胞已经受到了越来越多的关注。之前有研究指出，天然调节性T细胞（nTreg）在炎症环境下会变得不稳定。为此，郑颂国教授领导的团队对人nTreg进行了深入研究。他们发现全反式维甲酸（atRA）能够在炎症环境中维持nTreg细胞的抑制功能，这一成果于八月六日发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

研究表明，经atRA预处理的nTreg有望成为一种新的治疗方式，帮助人们对相关疾病进行控制，比如自身免疫疾病和炎症性疾病。这将成为用调节T细胞治疗免疫性疾病的理想途径。（相关报道：郑颂国教授课题组PNAS发表新成果）

为了更深入的了解这一重要成果，生物通与郑颂国教授取得联系，就读者普遍感兴趣的问题请教了他。

天然的调节性T细胞（nTreg）来源于胸腺，这群细胞也可以通过细胞转化因子进行分化诱导。这些分化诱导的iTreg细胞是郑颂国教授课题组在国际上首先报道的。现在的工作是该课题组在天然调节T细胞工作方面里程碑式的新成果。

生物通：请问您是如何想到研究atRA对nTreg的稳定作用呢？这其中有没有什么难点呢？

郑教授：我们实际上研究了上百种candidates，最终发现atRA有此神奇的作用。这个发现当然不容易。期间也确实有很多困难。

生物通：在您看来，atRA是如何起到稳定作用的呢？

郑教授：有几个可能性，1）降低调节T细胞的炎症因子的受体表达水平；2）减少炎症因子启动的分子信号；3）可能改变调节T细胞的表观遗传。

生物通：atRA能很快用于免疫性疾病的临床治疗么？

郑教授：atRA已经用于临床，主要用于血液肿瘤和皮肤疾病等方面。我的研究要点是用atRA稳定调节T细胞，然后用这个稳定的调节T细胞治疗疾病。

生物通：此前有研究指出肿瘤能够利用Treg细胞，避开免疫系统的攻击。您又是怎样看待Treg细胞与肿瘤的关系呢？

郑教授：调节T细胞是肿瘤免疫学治疗的一个障碍。未来，发展除去调节T细胞的技术和方法有助于肿瘤的治疗。

生物通：作为这一领域的专家，您认为Treg研究未来的发展方向在哪里呢？

郑教授：细胞治疗是未来医学发展的方向，因为细胞能够对抗细胞，而现在的药物靶向治疗有很大的限制。未来调节T细胞可能用于治疗自身免疫性疾病，GVHD，器官移植排斥的预防。除去调节T细胞可能帮助肿瘤的治疗。

原文摘要：

Critical role of all-trans retinoic acid in stabilizing human natural regulatory T cells under inflammatory conditions

Recent studies have demonstrated that thymus-derived naturally occurring CD4+Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) in human and mouse may be unstable and dysfunctional in the presence of proinflammatory cytokines. All-trans RA (atRA), the active derivative of vitamin A, has been shown to regulate Treg and T effector cell differentiation. We hypothesize atRA stabilizes human natural Tregs (nTregs) under inflammatory conditions. atRA prevents human nTregs from converting to Th1 and/or Th17 cells and sustains their Foxp3 expression and suppressive function in vitro or in vivo following encounters with IL-1 and IL-6. Interestingly, adoptive transfer of human nTregs pretreated with atRA significantly enhanced their suppressive effects on xenograft-vs.-host diseases (xGVHDs), and atRA- but not rapamycin-pretreated nTregs sustained the functional activity against xGVHD after stimulation with IL-1/IL-6. atRA suppresses IL-1 receptor (IL-1R) up-regulation, accelerates IL-6R down-regulation, and diminishes their signaling events as well as prevents the up-regulation of STIP1 homology and U-Box containing protein 1 on Foxp3+ cells following IL-1/IL-6 stimulation. atRA also increases histone acetylation on Foxp3 gene promoter and CpG demethylation in the region of Foxp3 locus (i.e., Treg-specific demethylated region). These results strongly implicate that nTregs primed with atRA may represent a novel treatment strategy to control established chronic immune-mediated autoimmune and inflammatory diseases.

郑颂国教授简介

法国University of Orleans暨法国国家科学中心攻读并获得分子免疫学博士学位。1999-2002在美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)医学院和美国南加州大学(USC)医学院从事博士后研究，期间在NIH担任短期访问科学家。2003-2012年任美国USC助教授，副教授和免疫耐受和调节中心主任、USC大使和大学教授晋升委员会委员。兼任法国国家科学研究中心正教授。2013-2014任美国宾夕法尼亚州大学（PSU）终身正教授，自身免疫性疾病研究中心主任。美国和欧洲华裔免疫学家协会主委（2012-现在），2014年起担任中山大学教授。是J of Mol Cell Biology, Pathologie Biologi和PLoS ONE等7个杂志的客座主编，副主编和编委。是Am J Clin Exp Immunol执行主编。并在多个国际知名学术组织中担任学术兼职。近5年在国际大会应邀发言30余次，曾经多次担任国际大会主席，分会主席，大会组织委员会和学术委员会委员。在<<Immunity>>、<<Trends Immunol>>、<<PNAS>>、<<J Allergy Clin Immunol>>，<<Ann Rheum Dis>>、<<Arthritis Rheum>>和<<J Immunol>>等期刊以通讯作者或共同作者发表SCI论文90余篇。06年在美国长滩获美国国立关节炎基金会Freda Norton Memorial全美纪念学者奖、07年在比华丽山庄获美国南加州地区年度最杰出的免疫学家奖： James R Klinenberg奖、07年北京获国家自然基金委杰青项目奖（海外）、08年在费城美国风湿病协会杰出创新奖、2010年在日本神户获国际免疫学联盟的优秀免疫学家奖、2010年费城 ACR Plenary Session Speaker、2011年芝加哥ACR会议Dubois Memorial Lectureship Speaker、2013年韩国东亚免疫学年会Keynote Speaker、2014年台湾风湿病年会Keynote Speaker。期间多次获得美国免疫学家协会，美国关节炎基金会，美国关节炎国立研究基金会，欧洲肿瘤协会，国际抗癌联盟和国际临床免疫学联盟的多项青年科学家奖等。

长期从事免疫调节T细胞的诱导，发育和维持机制的研究，是国际上发明TGF-β诱导调节T细胞工作的领导科学家，对TGF-β诱导的调节T细胞的表型，功能特征，发育，分化和维持机制等均做出了相当重要的贡献。在诱导和发展调节T细胞在自身免疫性疾病的治疗和预防器官移植的排斥方面成果显著。