利用造血干细胞再生能力的关键蛋白

最近，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家首次发现一种蛋白质，在调节人造血干细胞如何复制的过程中，起着关键的作用。相关研究结果发表在最近的《Journal of Clinical Investigation》杂志。

　　

生物通报道：最近，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家首次发现一种蛋白质，在调节人造血干细胞如何复制的过程中，起着关键的作用。

这一发现，为我们更好了解这个蛋白如何控制造血干细胞生长和再生，奠定了基础，并能促使更有效治疗方法的开发，用于许多不同的血液疾病和癌症。

相关研究结果，由Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心（Eli & Edythe Broad Center of Regeerative Medicine & Stem Cell Reasearch）成员John Chute博士带领，发表在最近的《Journal of Clinical Investigation》杂志。

造血干细胞（HSCs）是血液生成细胞，具有自我更新和产生血液系统所有分化细胞（充分发育的细胞）的卓越能力。HSC移植每年为成千上万的患者提供了有效的治疗方法。然而，移植的HSCs在它们到达人骨髓之后通过什么过程进行复制，我们知之甚少。在这项研究中，作者发现，一个细胞表面蛋白（称为蛋白酪氨酸磷酸酶sigma，PTP-sigma），可调节称为植入（engraftment）的关键过程，这个过程意指，在移植后HSCs如何开始生长并生产健康的血细胞。

本文第一作者、Chute实验室研究生Mamle Quarmyne表明，PTP-sigma是在很大一部分小鼠和人类造血干细胞上产生（表达）的。她进一步表明，在小鼠中删除PTP-sigma，可显著增加HSCs植入移植后小鼠的能力。

在一项补充性研究中，Quarmyne表明，选择不表达PTP-sigma的人全血HSCs，会致使移植后免疫缺陷小鼠中的HSC植入增加15倍。总之，这些研究表明，PTP-sigma可抑制正常的HSC植入能力，靶向阻断HSC，可能会大大提高移植后小鼠和人类的HSC植入。

Chute及其同事进一步表明，PTP-sigma可通过抑制一个蛋白——RAC1（已知能促进移植后的HSC植入），来调节HSC的功能。

本文资深作者、UCLA血液学/肿瘤学和放射肿瘤学教授Chute称：“这些发现具有巨大的治疗潜力，因为我们确定了HSCs上的一个新受体——PTP-sigma，它可以专门作为一种手段，有效地提高移植HSCs在患者体内的植入。这种方法也可以加速接受化疗和/或放疗癌症患者的血液系统恢复，因为这些手术也能抑制血液和免疫系统。”

Chute的研究小组目前正与UCLA研究人员合作，检测这些小分子特异性抑制血液干细胞上PTP-sigma的能力。如果这些研究是成功的，他们的目标是，在不久的将来将这些结果转化为临床试验。

（生物通：王英）

延伸阅读：造血干细胞发育不可或缺的蛋白

生物通推荐原文摘要：
Protein tyrosine phosphatase–σ regulates hematopoietic stem cell–repopulating capacity
Abstract：Hematopoietic stem cell (HSC) function is regulated by activation of receptor tyrosine kinases (RTKs). Receptor protein tyrosine phosphatases (PTPs) counterbalance RTK signaling; however, the functions of receptor PTPs in HSCs remain incompletely understood. We found that a receptor PTP, PTPσ, was substantially overexpressed in mouse and human HSCs compared with more mature hematopoietic cells. Competitive transplantation of bone marrow cells from PTPσ-deficient mice revealed that the loss of PTPσ substantially increased long-term HSC-repopulating capacity compared with BM cells from control mice. While HSCs from PTPσ-deficient mice had no apparent alterations in cell-cycle status, apoptosis, or homing capacity, these HSCs exhibited increased levels of activated RAC1, a RhoGTPase that regulates HSC engraftment capacity. shRNA-mediated silencing of PTPσ also increased activated RAC1 levels in wild-type HSCs. Functionally, PTPσ-deficient BM cells displayed increased cobblestone area–forming cell (CAFC) capacity and augmented transendothelial migration capacity, which was abrogated by RAC inhibition. Specific selection of human cord blood CD34+CD38–CD45RA–lin– PTPσ– cells substantially increased the repopulating capacity of human HSCs compared with CD34+CD38–CD45RA–lin– cells and CD34+CD38–CD45RA–lin–PTPσ+ cells. Our results demonstrate that PTPσ regulates HSC functional capacity via RAC1 inhibition and suggest that selecting for PTPσ-negative human HSCs may be an effective strategy for enriching human HSCs for transplantation.