颠覆性发现 淀粉样蛋白可逆转

　　

生物通报道：根据亚利桑那大学（UA）的一项最新研究表明，酵母细胞有时可逆转阿茨海默症等疾病相关的蛋白质错误折叠和聚集。这一发现，反驳了“一旦朊蛋白变成聚集形状，该变化就不可逆转”的想法。相关研究结果发表在最近的《eLife》杂志。

UA分子和细胞生物学系主任Tricia Serio教授指出：“人们认为，当这些聚集体出现之后，细胞就无法摆脱它们。我们现在表明，情况并非如此。细胞可以清除这些聚集体。”

朊病毒是正常蛋白错误折叠后形成的一种异常蛋白质。在这种新形式中，蛋白质聚集在一起。这些聚集体被称为淀粉样蛋白，与阿茨海默症、亨廷顿病及帕金森氏病有关。

本文资深作者Serio指出：“朊蛋白，像化身博士（一种化学试剂能把人分裂成两个截然不同的人）一样。当你变成Hyde，追随它的所有朊蛋白以一种坏的方式折叠。”

酵母具有丛生的淀粉样蛋白，对于它们来说这并不是致命的。Serio和她的学生将含有淀粉样蛋白的面包酵母细胞暴露于40摄氏度，这个温度相当于人类的高烧。当暴露在这样的环境中时，细胞会激活一种应激反应，改变丛生蛋白回到非团块形状。

Serio说，这一结果表明，人工诱导的应激反应，将来可以帮助错误折叠阮蛋白相关的疾病开发出新的治疗方法。她这样说道：“人们正在试图开发人工诱导应激反应的治疗方法。我们的研究作为一项原理证明，是一种可遵循的有效途径。”

为了完成它们在细胞内的工作，蛋白质必须折叠成特定的形状。细胞通常有阻止蛋白质错误折叠的质量控制机制。然而，在一些环境胁迫条件下，这些机制会分解，蛋白质就发生错误折叠，有时会形成淀粉样蛋白。

细胞通过产生特殊蛋白质（称为热休克蛋白）来响应环境应力，热休克蛋白已知有助于防止蛋白质错误折叠。

Serio和她的学生想知道，这种特殊的热休克蛋白是否可以使淀粉样蛋白恢复到正常形状。为此，该小组研究了酵母细胞，酵母细胞似乎不能清除自身的朊蛋白Sup35淀粉样形式。

研究人员每次检测一个热休克蛋白，试图找出哪些特定蛋白质是清除淀粉样蛋白所需要的。然而，她说，结果没有意义。

所以她和Klaips决定给酵母细胞施压，通过将它们暴露于一系列的高温——高达40摄氏度，让细胞一切顺其自然。结果，细胞产生了一连串的热休克蛋白。研究人员发现，在细胞生殖周期的一个特定阶段，酵母会将Sup35转回到蛋白质的非聚集形式。

酵母细胞通过出芽方式进行繁殖。母细胞将自己的一点分隔成为更小的子细胞，子细胞分离，然后长大。

研究人员发现，在热应激酵母中，只有当子细胞正在形成时，母细胞才保留大部分的热休克蛋白（称为分子伴侣），特别是Hsp-104。因此，母细胞有特别高浓度的Hsp-104，因为只有一点点蛋白与子细胞共有。

母细胞最终“解决”了自己的Sup35淀粉样蛋白，但子细胞却没有。解决的程度与细胞内的Hsp-104浓度呈正相关，温度越高，细胞所具有的Hsp-104就越多。

Serio说，Hsp-104取走淀粉样蛋白，并重新折叠它。但是她及其同事发现，只是通过细胞自身诱导高水平的Hsp-104，并不能将淀粉样蛋白转变成非聚集形式。她说：“显然，热休克蛋白以我们不理解的一些方式进行合作。”

她说，具有蛋白质的淀粉样形成版本，不一定是坏的。有可能，在某些环境条件下淀粉样形态良好，而在另外一些情况下则非聚集形式良好。她补充道，即使在人类中，蛋白的淀粉样形式可能是有益的。淀粉样蛋白与皮肤色素沉着和激素存储有关。

为了清除酵母细胞的淀粉样蛋白，这些实验触发细胞产生了很多不同的热休克蛋白。现在，Serio想弄清，将淀粉样蛋白从一个细胞清除所必需的最小系统。她说，了解这一点，也许有助于淀粉样蛋白相关人类疾病的药物疗法发展。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Spatial quality control bypasses cell-based limitations on proteostasis to promote prion curing
Abstract: The proteostasis network has evolved to support protein folding under normal conditions and to expand this capacity in response to proteotoxic stresses. Nevertheless, many pathogenic states are associated with protein misfolding, revealing in vivo limitations on quality control mechanisms. One contributor to these limitations is the physical characteristics of misfolded proteins, as exemplified by amyloids, which are largely resistant to clearance. However, other limitations imposed by the cellular environment are poorly understood. To identify cell-based restrictions on proteostasis capacity, we determined the mechanism by which thermal stress cures the [PSI+]/Sup35 prion. Remarkably, Sup35 amyloid is disassembled at elevated temperatures by the molecular chaperone Hsp104. This process requires Hsp104 engagement with heat-induced non-prion aggregates in late cell-cycle stage cells, which promotes its asymmetric retention and thereby effective activity. Thus, cell division imposes a potent limitation on proteostasis capacity that can be bypassed by the spatial engagement of a quality control factor.