《Cancer Cell》解析癌症的一个定义特征

　　

生物通报道：最近，哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所、美国哈佛-麻省理工Broad研究所的科学家在一项新研究中指出，恶性肿瘤内的基因混乱，在癌细胞基因的开启和关闭机制当中更为明显。相关研究结果发表在2014年12月8日的《Cancer Cell》杂志，表明开关机制（被称为甲基化）的无序，是癌症的一个定义特征，并有助于肿瘤适应不断变化的环境。

研究人员还表明，甲基化过程中出现的紊乱，对癌症治疗的效果有直接影响。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，他们发现，如果肿瘤组织表现出高度无序甲基化的迹象，治疗可产生较短的缓解。结果表明，这种混乱其实可能有益于肿瘤，使它们不容易受到抗癌药物的攻击。

本文共同作者Catherine Wu博士说：“一个癌细胞的行为不仅取决于遗传学——通过癌细胞里面特定的突变基因，也取决于表观遗传学——控制基因表达的系统。表达的基因是活跃的：它们的信息正被细胞使用。细胞控制基因表达的其中一种方法是，通过甲基化过程，将称为甲基基团的化学单位附加到DNA组成部分。甲基基团的精确排列有助于确定哪些基因被表达。”

“我们知道，肿瘤是由许多细胞亚群组成，每个细胞都有其自己的基因突变阵列。在这项研究中，我们想探讨，遗传多样性的类型是否与表观遗传学多样性相一致。换句话说，甲基化模式的范围是否反映了我们在肿瘤中发现的遗传多样性？”

为此，Wu的研究小组与共同资深作者Alexander Meissner合作，利用一种称为重亚硫酸盐测序的新技术，这种技术可让科学家们追踪DNA梯上特定梯级中甲基基团的存在或缺失。他们还为量化组织样本中不规则甲基化的程度，设计了一种简单的测度，称为PDR（percent discordant reads）。PDR越高，甲基基团如何被安排就有更多的变异性。

他们在104份CLL样本和27份普通B细胞样本中，检测了PDR和遗传多样性数量。Meissner说：“我们认为，表观遗传学结构将被正确地映射到遗传结构上。也就是说，每个样本中的遗传多样性程度，以一种有组织的方式与甲基化标记中的变异相匹配。”

令他们惊讶的是，甲基化模式表现出极大程度的随机混乱。Meissner解释说：“我们知道，每个肿瘤都充满了基因不同的细胞群。重亚硫酸盐测序使我们能够看到，甲基基团在肿瘤细胞DNA的位置，在同一肿瘤的细胞中也有很大变化。事实上，无序的甲基化遍及整个肿瘤。”

结果表明，单个肿瘤中的多样性，显然是沿着两个独立但却相互关联的轨道前进：一条轨道引起细胞群的遗传混乱，另一条轨道则造成杂乱无章的甲基化。

作者发现，甲基化不规则——在技术上被称为“局部甲基化异常”，在CLL以及其他类型的癌症当中是非常明显的。

由于甲基基团控制基因的表达，那么，即使在同一个肿瘤中，无序的甲基化都可能会导致基因活性非常不一致。事实上，这就是该研究小组所发现的结果。

甲基化机器的中断，似乎对肿瘤生存有害，但是研究人员认为，肿瘤可以把无序转变成它们的自身优势。

本文共同第一作者Dan Landau博士指出：“正如肿瘤内遗传异质性的情况，增加表观遗传谱的随机变异，可能会增加恶性细胞的多样性。癌症保持高水平多样性的能力，是一种有效的避险战略，从而使它们能够更好地适应治疗。”

本文共同第一作者Kendall Clement补充说：“这项研究提出了令人信服的理由，进一步支持‘中断甲基化可导致肿瘤进展及异质性增加’。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Locally Disordered Methylation Forms the Basis of Intratumor Methylome Variation in Chronic Lymphocytic Leukemia
Summary: Intratumoral heterogeneity plays a critical role in tumor evolution. To define the contribution of DNA methylation to heterogeneity within tumors, we performed genome-scale bisulfite sequencing of 104 primary chronic lymphocytic leukemias (CLLs). Compared with 26 normal B cell samples, CLLs consistently displayed higher intrasample variability of DNA methylation patterns across the genome, which appears to arise from stochastically disordered methylation in malignant cells. Transcriptome analysis of bulk and single CLL cells revealed that methylation disorder was linked to low-level expression. Disordered methylation was further associated with adverse clinical outcome. We therefore propose that disordered methylation plays a similar role to that of genetic instability, enhancing the ability of cancer cells to search for superior evolutionary trajectories.