因爱之名：新一代基因组测序的罕见病意义

　　

生物通报道：新一代基因组测序技术对于生命科学研究领域的影响无可置否，其在遗传学，分子生物学，古生物学，免疫学等多个学科中刮起来的旋风，也可以说生物界众人皆知，但是许多人不知道的是，这种新技术的研发开端，一部分的原因在于对罕见病的探索。

当年取得耶鲁大学生物化学博士学位的Jonathan Rothberg，发现他的女儿患有轻度结节性硬化症，这是一种罕见遗传性疾病，发病率大约在1/6000-1/10000，在美国只有约5万名患者，而在中国更是从北京协和医院近百年的病案库里，也只能查到7例。

过了两年，Rothberg的儿子也出生了，但是他一出生，就被送进婴儿特别护理病房接受治疗，那时Rothberg整天都在担心自己的孩子会不会天生有什么问题，为了解决这种担忧，他希望以上能给他儿子做一个快速基因检测。然而当时DNA测序并没有普及，要进行这方面的临床应用更是难上加难。

为此Rothberg投入了将DNA测序普及化的探索，他说，所有的动力最终都是个人的。“因为我们都想影响我们所爱的人。如果纯粹为了学术，我当初更可能会创办一家人工智能公司。”

此后Rothberg推出了第一台依靠硅晶体管的DNA测序仪，实现了两小时内准确地读取一千万个遗传序列，并且Rothberg也创办了以自己名字命名的儿童疾病研究所，加速寻找罕见疾病的疗法。

时至今日，新一代测序技术在罕见病的诊断和治疗中发挥了越来越重要的作用，例如对苯丙酮尿症的预防。这是一种严重的儿童疾病，如果新生儿通过检测能够发现相关的致病基因，更漫长的预防生涯就开始了，在其8岁以前，不能吃任何含有苯丙氨酸和可以转化为苯丙氨酸的食物。

而对于其它罕见病来说，提前诊断发现却有利于医学手段干预，目前一些罕见病遗传病的致病原因正在通过DNA测序确定，虽然还没有完全解决，不过还是有一些初步成果问世。

如2009年华盛顿大学的研究人员利用外显子组测序（whole-exome sequencing）定位了米勒综合征（就是香港艺人杜汶泽患上的那种疾病）的疾病基因，这种技术还先后在Joubert 综合征、大脑发育异常病症等罕见疾病的基因定位上得到了广泛的应用。

另外说回Rothberg女儿患有的结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex，TSC），这种多系统受累的常染色体显性遗传病主要表现为癫痫、多发良性肿瘤、皮肤病变，约1/3女性患者肺部出现淋巴管肌瘤病（LAM）。

TSC的致病基因TSC1和TSC2分别于1997年和1993年被克隆出来。有意思的是，当时最主要的这些发现均出自几位华裔的科学家，比如耶鲁大学许田教授，UCSD的管坤良教授。北京协和医院张宏冰教授是第一位提出可以用mTOR抑制剂来治疗TSC的研究者。此后mTOR抑制剂雷帕霉素衍生物依维莫司（Everolimus）被证实可以有效控制TSC颅内室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）并获得了FDA的批准。

近年来，华大基因已经和中国结节性硬化症互助联盟及张教授的团队合作完成300余例的基因检测，这解决了不少TSC病友诸如明确诊断、生出健康宝宝等问题。

对于Rothberg来说这个故事的结尾是一个happy ending，但是还有千千万万个罕见病患者家庭正在经历着各种苦难折磨，未来基因组技术等创新性技术是否能为他们撑起一片蓝天，我们拭目以待。

（生物通：张迪）