2型糖尿病和心血管疾病有共同根源

2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）似乎有很多共同点。如果它们也共有相同的遗传基础，那么医生就能设计一种方法来共同治疗它们。怀着这个希望，科学家们对超过15,000名女性的基因组学，进行了多重分析。在一项最新研究中，他们发现，这两种疾病共有8种分子通路，以及几个“关键驱动”基因，这些基因似乎协调这些通路连接和互动的基因网络。相关研究结果发表在2014年11月4日的美国心脏协会杂志《Circulation: Cardiovascular Genetics》。

　　

生物通报道：2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）似乎有很多共同点。它们都有诸如肥胖这样的危险因素，它们往往同时出现。如果它们也共有相同的遗传基础，那么医生就能设计一种方法来共同治疗它们。怀着这个希望，科学家们对超过15,000名女性的基因组学，进行了多重分析。在一项最新研究中，他们发现，这两种疾病共有8种分子通路，以及几个“关键驱动”基因，这些基因似乎协调这些通路连接和互动的基因网络。

首先，科学家们利用全基因组关联分析（GWAS），寻找三个不同民族女性中的单个遗传学差异，与相似但健康的女性相比，这些女性要么患有其中一种疾病，要么同时患有这两种疾病。但是研究小组成员并非仅限于此。他们还分析了这些女性在复杂通路中的遗传学差异，在这些通路中，基因和它们的蛋白质产物相互作用，影响生理和健康。

相关研究结果发表在2014年11月4日的美国心脏协会杂志《Circulation: Cardiovascular Genetics》（2014年最新影响因子5.337），本文共同资深作者、布朗大学公共卫生学院流行病学和医学教授Simin Liu指出：“一个接一个地研究基因是标准的。但是最终，生物学的相互作用，会以一种通路和网络的方式，从根本上被组织起来。”

这项研究利用妇女健康倡议（Women's Health Initiative，由美国国家心脏、肺和血液研究所资助）提供的8,155名黑人女性、3,494名西班牙裔女性和3,697名白人女性的遗传学样本和健康记录。在将CND和T2D女性与健康女性进行对比分析时，本文第一作者、人口健康和临床流行病学研究中心博士后研究人员Kei Hang K. Chan及研究小组发现，调节细胞粘附（细胞如何粘附在组织内）、钙信号（细胞如何沟通）、轴突导向（神经元如何找到与靶位点连接的途径）、细胞外基质（组织内的结构支持）和各种形式心肌症（心脏肌肉问题）的8种通路，存在关键的差异。

这些都是种族间普遍存在的。此外，研究小组发现，一些通路在T2D和CVD之间是种族特异性的。

Chan利用5种不同的方法，来对这些通路进行分析，只报道那些通过至少两种方法表现为重要显著性的通路。

从那里，通过对基因及其通路进行网络分析，进一步确定了可能是疾病“关键驱动因子”的基因。本文列出了它们中的“前十名”。

作者写道：“这些关键的驱动基因代表着关键的网络基因，当这些基因被扰乱时，可能潜在地影响参与CVD和T2D途径的大量基因，从而对疾病产生更强的影响。”

潜在的治疗靶点
为了评估这些基因是否可以作为关键的驱动因子，研究小组查阅了研究人员编写的有关“这些基因在健康小鼠模型中的重要性”的多个数据库。

在这篇论文中，依据它们与疾病如何合理相关，研究人员讨论了所涉及的通路。例如，轴突导向，众所周知参与发育中的胎儿如何建立神经系统，也涉及到维持胰腺中β细胞的机制发生，这是糖尿病的核心所在。这一通路如果发生分解，可以使细胞更容易受到攻击，影响糖的加工过程。

Liu说，随着这些通路和关键驱动基因的发现，现在有充分的机会来进行后续研究，从而使我们对于“这些通路在血管健康预后中的作用”，有更深入的理解，并设计和检验可能修复它们的治疗方法。

研究人员写道：“利用一种系统生物学框架，将人类和小鼠种群的GWAS、通路、基因表达、网络和表型信息进行整合，我们就能够深入了解内在的作用机制，并确定潜在的治疗靶点。”

（生物通：王英）

延伸阅读：PNAS：可大大增加糖尿病风险的9个遗传变异

生物通推荐原文摘要：
Shared Molecular Pathways and Gene Networks for Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes in Women across Diverse Ethnicities
Abstract
Background—While cardiovascular disease (CVD) and type 2 diabetes (T2D) share many common risk factors, potential molecular mechanisms that may also be shared for these two disorders remain unknown.

Methods and Results—Using an integrative pathway and network analysis, we carried out genome-wide association studies (GWAS) in 8,155 African American (AA), 3,494 Hispanic American (HA), and 3,697 Caucasian American (CA) women who participated in the national Women's Health Initiative SNP Health Association Resource (WHI-SHARe) and the Genomics and Randomized Trials Network (WHI-GARNET). Eight top pathways and gene networks related to cardiomyopathy, calcium signaling, axon guidance, cell adhesion, and extracellular matrix appeared to be commonly shared between CVD and T2D across all three ethnic groups. We also identified ethnicity-specific pathways, such as cell cycle (specific for HA and CA) and tight junction (CVD and combined CVD and T2D in HA). In network analysis of gene-gene or protein-protein interactions, we identified key drivers that included COL1A1, OL3A1, and ELN in the shared pathways for both CVD and T2D. These key driver genes were cross-validated in multiple mouse models of diabetes and atherosclerosis.

Conclusions—Our integrative analysis of American women of three ethnicities identified multiple shared biological pathways and key regulatory genes for the development of CVD and T2D. These prospective findings also support the notion that ethnicity-specific susceptibility genes and process are involved in the pathogenesis of CVD and T2D.