张林博士PNAS揭开抗炎药防癌之谜

　　

生物通报道  来自匹兹堡大学癌症研究所(UPCI)的研究人员在一项新研究中证实，阿司匹林和其他的非甾体抗炎药物(NSAIDs)能够通过在携带某一功能异常的突变基因的肠干细胞中诱导细胞自杀信号途径，来预防大肠癌形成。他们的研究结果发布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

高级研究员、匹兹堡医学院药理学与化学生物学系及匹兹堡大学癌症研究所副教授张林（Lin Zhang）博士说，科学家们很早以前就从一些动物研究和临床试验中得知，使用阿司匹林和布洛芬等非甾体抗炎药物可以降低形成肠息肉的风险，后者可以转变为肠癌（延伸阅读：Science子刊：谁会从阿司匹林御癌效应中获益 ）。但是他们并不知道其原因。

张林说：“我们的研究确定了一种生化机制可以解释这一预防效应是如何发生的。这些研究结果可以帮助我们设计出一些新药来预防这个国家第三大癌相关死亡原因——大肠癌。”

研究小组利用动物模型完成了一些实验，并检测了来自服用及未服用非甾体抗炎药的患者的肿瘤样本。他们发现，在因APC基因突变而功能失调的肠干细胞中非甾体抗炎药激活了死亡受体信号通路，选择性地触发了一种自杀程序。健康细胞缺乏这种突变，因此非甾体抗炎药不会对它们造成伤害。这些药物以这种方式诱导了可以导致癌变前息肉和肿瘤的细胞早期自毁。

张博士说：“我们想利用我们对于这一机制的新认识作为起点，为那些结肠癌高风险人群设计出更好的药物和有效的癌症防御策略。理想的情况下，我们可以利用非甾体抗炎药的杀瘤特性，并避免慢性使用这些药物可能发生的一些副作用，如消化道出血和溃疡等。”

（生物通：何嫱）

作者简介：

张林

美国匹兹堡大学癌症研究所与药理系副教授（with tenure），肿瘤分子遗传学实验室主任，博士生导师。主要从事癌症和人类遗传病研究，在Science，Cell，Nature Genetics，Molecular Cell，PNAS和Cancer Research等刊物上发表论文80余篇，平均影响因子超过10，被引用10,000余次。作为第一和通讯作者发表论文30篇，被引用3,200余次，近五年发表SCI论文40余篇。多次在国际会议上做特邀报告，为Science、Molecular Cell、PNAS、EMBO J.的审稿人。多次作为美国NIH，中国****和基金委重大项目的海外评委，获得基金资助600余万美元。获通用汽车公司(GM)癌症研究学者奖和海外杰出青年等荣誉。培养研究生博士后十余人，承担多项教学和招生任务。其开创性研究有：发明SAGE和PEP等重要基因功能研究技术，获三项发明专利，发现PUMA基因，并阐明PUMA、SMAC、Bax和p53诱发细胞凋亡的机制。

生物通推荐原文摘要：

BID mediates selective killing of APC-deficient cells in intestinal tumor suppression by nonsteroidal antiinflammatory drugs

Colorectal tumorigenesis is driven by genetic alterations in the adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor pathway and effectively inhibited by nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). However, how NSAIDs prevent colorectal tumorigenesis has remained obscure. We found that the extrinsic apoptotic pathway and the BH3 interacting-domain death agonist (BID) are activated in adenomas from NSAID-treated patients. Loss of BID abolishes NSAID-mediated tumor suppression, survival benefit, and apoptosis in tumor-initiating stem cells in APCMin/+ mice. BID-mediated cross-talk between the extrinsic and intrinsic apoptotic pathways is responsible for selective killing of neoplastic cells by NSAIDs. We further demonstrate that NSAIDs induce death receptor signaling in both cancer and normal cells, but only activate BID in cells with APC deficiency and ensuing c-Myc activation. Our results suggest that NSAIDs suppress intestinal tumorigenesis through BID-mediated synthetic lethality triggered by death receptor signaling and gatekeeper mutations, and provide a rationale for developing more effective cancer prevention strategies and agents.