《Cell Reports》：许多肿瘤进展的关键酶

　　

生物通报道：很久以来我们都知道，KRAS基因突变会导致癌症，大约三分之一的实体肿瘤具有KRAS突变或在KRAS通路中有突变。KRAS通过驱动细胞生长和分裂，以及关闭保护性的肿瘤抑制基因，来促进肿瘤的形成，这通常会限制不受控制的细胞生长，并导致受损的细胞自毁。

最近，爱荷华大学（UI）的一项新研究，对KRAS如何关闭抑癌基因提供了一个更深层次的了解，并发现了这一过程中的一个关键酶。相关研究结果发表在2014年11月26日的《Cell Reports》杂志，表明这种酶（被称为TET1）可能是癌症诊断和治疗的重要靶标。

在KRAS驱动的癌症中，因为控制其表达的DNA已经甲基化，肿瘤抑制基因被关闭或沉默。爱荷华大学的这项研究表明，KRAS可以通过关闭TET1酶（可以除去DNA上的甲基标记），促进这种甲基化相关的基因沉默。

本文资深作者、爱荷华大学Carver医学院生化主席Charles Brenner解释道：“我们发现，当KRAS被激活时，肿瘤抑制基因甲基化的一种方式是，甲基标记的‘清除器’——称为TET1的酶——不再表达。这种甲基清除器，通常在非恶性细胞中表达，但是当KRAS被激活时，清除器是沉默的，从而导致沉默的甲基标记的积累。”

由于KRAS突变异常增殖并形成集群，细胞已经发生癌变。Brenner和第一作者Bo-Kuan Wu博士发现，将TET1加回到这些细胞中，可重新激活肿瘤抑制基因，并足以降低它们的异常增殖。此外，把KRAS信号从癌细胞中去除，可降低细胞的恶性，但是从这些细胞中去除TET1，即使没有KRAS，也足以使它们再次癌变。

结果表明，TET1是KRAS通路中一个重要的参与因子，可以帮助医生决定哪些治疗最有可能对患者的肿瘤起作用。

这项新研究在KRAS生化级联反应中查明了该通路，在这个通路中TET1是沉默的。阻断这一通路的抑制剂药物是可用的。

Brenner说：“我们知道，这些抑制剂在一些肿瘤中起作用，而在另外一些肿瘤则不起作用。我们认为，一种抑制剂允许TET1重新表达的能力，可能是药物是否对肿瘤起作用的一种很强的生物标志物。”

重新激活肿瘤细胞中TET1基因表达的能力，也可能是一种方式，可用来检测开发用以癌症治疗的新化合物的治疗潜力。

Brenner说：“我们认为，激活TET1可能是许多恶性肿瘤的一种综合治疗策略。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Suppression of TET1-Dependent DNA Demethylation Is Essential for KRAS-Mediated Transformation
Summary: Hypermethylation-mediated tumor suppressor gene (TSG) silencing is a central epigenetic alteration in RAS-dependent tumorigenesis. Ten-eleven translocation (TET) enzymes can depress DNA methylation by hydroxylation of 5-methylcytosine (5mC) bases to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC). Here, we report that suppression of TET1 is required for KRAS-induced DNA hypermethylation and cellular transformation. In distinct nonmalignant cell lines, oncogenic KRAS promotes transformation by inhibiting TET1 expression via the ERK-signaling pathway. This reduces chromatin occupancy of TET1 at TSG promoters, lowers levels of 5hmC, and increases levels of 5mC and 5mC-dependent transcriptional silencing. Restoration of TET1 expression by ERK pathway inhibition or ectopic TET1 reintroduction in KRAS-transformed cells reactivates TSGs and inhibits colony formation. KRAS knockdown increases TET1 expression and diminishes colony-forming ability, whereas KRAS/TET1 double knockdown bypasses the KRAS dependence of KRAS-addicted cancer cells. Thus, suppression of TET1-dependent DNA demethylation is critical for KRAS-mediated transformation.