Brain：科学家发现一个疼痛开关

　　

生物通报道：最近，在神经科学领域国际顶尖杂志《Brain》发表的一项研究中，美国圣路易斯大学（SLU）的Daniela Salvemini博士及其SLU、美国国立卫生研究院（NIH）和其他研究机构的同事，发现了一种方法，可阻断慢性神经病理性疼痛（包括化疗药物所引起的疼痛和骨癌疼痛）动物模型的疼痛通路，从而表明这是一种缓解疼痛的很有前途的新方法。

Salvemini是SLU药理学和生理科学教授，他带领的这项科学研究表明，打开大脑和脊髓中的一个受体，可抵消雄性和雌性啮齿动物的慢性神经疼痛。激活A3受体——通过它的天然化学刺激物小分子腺苷，或通过NIH发明的强大合成小分子药物，可阻止或逆转神经损伤缓慢发展而来的疼痛，而不会引起镇痛耐受或内在奖励（不同于阿片类药物）。

一个未满足的医疗需求
疼痛是一个巨大的问题。作为一个未满足的医疗需求，疼痛会造成痛苦，带来数十亿美元的社会成本。目前的治疗方法是有问题的，因为它们可造成无法忍受的副作用，降低生活质量，并且不能充分缓解疼痛。

用于慢性疼痛的最成功的药理学方法，依赖于某些“通路”：涉及阿片类物质、肾上腺素和钙通路的环路。

在过去的十年中，科学家们都试图利用这些已知的通路——导致疼痛的分子组件之间的一系列相互作用。虽然腺苷已经在人类显示出止痛的潜力，但研究人员尚未成功地利用这个特殊的疼痛通路，因为靶定的受体会带来很多副作用。

缓解疼痛的关键
在这项研究中，Salvemini及其同事证明，A3腺苷受体亚型的激活，是介导腺苷镇痛效果的关键。

Salvemini说：“科学家长期认为，利用腺苷的强效止痛作用，可以为慢性疼痛的有效疗法提供突破性的一步。我们的研究结果表明，这一目标可以通过集中研究A3AR通路而得以实现，特别是，它的激活可强劲缓解几种类型的疼痛。”

研究人员很兴奋地注意到，作为抗炎和抗癌药，A3AR激动剂已经进入进阶临床试验，并表现出良好的安全性。

Salvemini说：“这些研究表明，用高度选择性的小分子量A3AR激动剂（如MRS5698）激活A3AR，可激活一种疼痛减轻通路，从而支持‘开发A3AR激动剂作为治疗慢性疼痛的可能新疗法’的想法。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Endogenous adenosine A3 receptor activation selectively alleviates persistent pain states
Summary: Chronic pain is a global burden that promotes disability and unnecessary suffering. To date, efficacious treatment of chronic pain has not been achieved. Thus, new therapeutic targets are needed. Here, we demonstrate that increasing endogenous adenosine levels through selective adenosine kinase inhibition produces powerful analgesic effects in rodent models of experimental neuropathic pain through the A3 adenosine receptor (A3AR, now known as ADORA3) signalling pathway. Similar results were obtained by the administration of a novel and highly selective A3AR agonist. These effects were prevented by blockade of spinal and supraspinal A3AR, lost in A3AR knock-out mice, and independent of opioid and endocannabinoid mechanisms. A3AR activation also relieved non-evoked spontaneous pain behaviours without promoting analgesic tolerance or inherent reward. Further examination revealed that A3AR activation reduced spinal cord pain processing by decreasing the excitability of spinal wide dynamic range neurons and producing supraspinal inhibition of spinal nociception through activation of serotonergic and noradrenergic bulbospinal circuits. Critically, engaging the A3AR mechanism did not alter nociceptive thresholds in non-neuropathy animals and therefore produced selective alleviation of persistent neuropathic pain states. These studies reveal A3AR activation by adenosine as an endogenous anti-nociceptive pathway and support the development of A3AR agonists as novel therapeutics to treat chronic pain.