停止导致肿瘤生长的“恶性循环”

　　

生物通报道：最近，加拿大阿尔伯塔大学的一组研究人员发现了一种新方法，通过靶定一种酶——他们称之为肿瘤生长、扩散和治疗抗性的“恶性循环”的罪魁祸首，来对抗乳腺癌和甲状腺癌。这项研究的结果分别发表在FEBS Letters、Journal of Lipid Research和FASEB Journal杂志。

由阿尔伯塔大学生物化学教授David Brindley带领的这个研究小组发现，抑制这种酶——autotaxin的活性，可使乳腺癌的早期肿瘤生长降低70%。它也减少了肿瘤到身体其他部位的扩散（转移）。Autotaxin负责生产溶血磷脂酸——一种信号分子，可促进肿瘤细胞的存活、生长和转移。它还与化疗和放疗的有益效果抗性有关。

这一系列相关研究的资深作者Brindley称：“Autotaxin可在乳腺癌和其他癌症治疗中引起许多严重问题。本质上来说，身体可劫持这个酶来帮助肿瘤生长、幸免于治疗并扩散至身体其他部位。通过抑制它，我们能够阻断乳腺癌和甲状腺癌的生长，并打破治疗抵抗周期。”

Autotaxin通常参与伤口修复和组织再生。它也驱动炎症性疾病，如肠炎、关节炎和癌症。Brindley认为，这种炎症相关的事件是特别有问题的，并可能引发乳腺癌和甲状腺肿瘤的生长。

根据Brindley介绍，肿瘤是一个无法愈合的伤口。身体劫持autotaxin来帮助肿瘤生长、抵抗被化疗和放疗杀死，并扩散至身体其他部位。随着肿瘤生长或被治疗伤害，它产生更多的炎症介质，反过来这又产生更多的autotaxin。然后这又增加了更多炎症介质的生产。研究小组发现，用autotaxin抑制剂打破这一恶性循环，可阻止乳腺癌和甲状腺肿瘤的生长。

Brindley的研究小组，包括共同作者Matthew Benesch、Ganesh Venkatraman、Xiaoyun Tang和Todd McMullen，利用日本Ono制药公司生产的一种药物来抑制autotaxin活性。

该药物的日剂量，可使乳腺癌实验模型肿瘤生长的初始阶段减少60到70个百分点。该抑制剂化合物也能以相似的幅度，切断肿瘤到肺部的转移。用一种不同的技术测试阻断溶血磷脂酸的影响，可使研究小组能够阻断高达80%的乳腺癌和甲状腺肿瘤生长和扩散。

Brindley说，当Benesch发现autotaxin不是由乳腺癌细胞自身产生、而主要由周围乳腺脂肪组织产生的时候，他的研究小组感到很惊讶。随着肿瘤发展和引起乳腺炎症，脂肪组织产生更多的autotaxin，使肿瘤生长更快、转移和抵抗进一步治疗，从而加剧了病情恶化。

他说：“用这种药物，我们可切断这种恶性循环。”他解释说，通过阻断autotaxin，研究人员发现血液中的炎症标志物减少了五倍，肿瘤旁乳腺脂肪组织中的炎症标志物减少了十倍。

目前，研究小组正在试图推动该化合物在人类临床试验的测试，经过10多年的研究之后，使第一种autotaxin抑制剂进入临床。Brindley称，这表明，它不是一个“空想计划”，而是一种潜在的新治疗方法，可用于联合化疗，以改善癌症患者的治疗。

他说：“我们表明，尽管我们还处于早期阶段，autotaxin抑制剂仍然具有强大的治疗潜力。患有乳腺癌的女性当中，有三分之一的人死于转移，许多甲状腺癌患者对治疗的反应不佳。如果我们可以改善这些患者的治疗，这将是一件了不起的事情。”

加拿大乳腺癌基金会Prairies/NWT区首席执行官Liz Viccars表示：“这在许多层面上来说都是一个非常令人兴奋的发现。我们非常自豪能支持Brindley博士实验室的这项研究。这一发现是基础研究的一个特殊示范，可能导致个性化癌症疗法的开发和实施。这些研究结果，将会提高乳腺癌和其他癌症患者的生活和护理质量。”

（生物通：王英）

延伸阅读：研究人员“沉默”重要的致癌基因

生物通推荐原文摘要：
1、 Xiaoyun Tang, Matthew G. K. Benesch, Jay Dewald, Yuan Y. Zhao, Neeraj Patwardhan, Webster L. Santos, Jonathan M. Curtis, Todd P. W. McMullen, and David N. Brindley. Lipid phosphate phosphatase-1 expression in cancer cells attenuates tumor growth and metastasis in mice. J. Lipid Res. 2014 55:(11) 2389-2400.
2、 Ganesh Venkatraman, Matthew G. K. Benesch, Xiaoyun Tang, Jay Dewald, Todd P.W. McMullen, and David N. Brindley. Lysophosphatidate signaling stabilizes Nrf2 and increases the expression of genes involved in drug resistance and oxidative stress responses: implications for cancer treatment. FASEB J fj.14-262659; published ahead of print November 14, 2014, doi:10.1096/fj.14-262659.
3、 Matthew G.K. Benesch, Yi M. Ko, Todd P.W. McMullen, David N. Brindley. Autotaxin in the crosshairs: Taking aim at cancer and other inflammatory conditions. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2014.02.009. FEBS Letters, Vol. 588, Issue 16, p2712–2727.