两篇Nature医学文章展现糖尿病与肥胖新关联

　　生物通报道：来自哈佛大学公共卫生学院（HSPH）的研究人员发现了引发II型糖尿病的一种全新机制，他们希望这一机制可以用于预防或治疗II型糖尿病。这一研究成果公布在11月24 日Nature Medicine杂志上。

研究人员指出这一机制主要在于一种之前未曾发现过的分子途径，这一途径会引起肥胖患者肝细胞紊乱，从而导致胰岛素抵抗和糖尿病发生。

文章资深作者，哈佛大学遗传学系主任Gökhan S. Hotamisligil表示，“虽然之前的研究已经证明肥胖会产生细胞和分子压力，导致许多细胞进程出现功能异常，但是这一机制仍然存在未知的部分。我们的这项发现则解释了一种新机制，指出代谢压力诱导执行这些功能的肝细胞结构发生改变”。

全球流行的肥胖与II型糖尿病的增加有关，II型糖尿病起因于身体不能有效地利用胰岛素。肥胖者往往在他们的脂肪组织中发展炎症，反过来这可能会减少脂肪细胞对胰岛素的敏感性，从而导致II型糖尿病。

对于II型糖尿病患者来说，胰岛素的生产不足，糖尿病的形式通常与肥胖有关，这种疾病的发生，是因为β细胞变得有压力。这种压力是由于制造胰岛素的细胞需求量增加，以及血液中高水平的脂肪和糖。先前的研究已经表明，在糖尿病中，来自免疫系统的蛋白质（称为细胞因子），被释放到β细胞周围的环境中，也会引起压力。

在这篇文章中，研究人员利用电子显微镜和其它成像技术分析成千上万的细胞，这些细胞来自肥胖小鼠和瘦体小鼠的肝脏组织，研究人员计算每两个细胞器之间的接触点，即线粒体和内质网（ER）之间的接触点，首次发现这些接触点：MAMs的数量会随着肥胖的发生而显著增加。

正常情况下，这些接触点也是这两个细胞器完成功能所需的元件，但是在这篇文章中，研究人员发现接触点增加会导致过多钙离子被从ER传递到线粒体中，引发线粒体压力。研究人员还采用了一种重要的原理验证方法，利用合成分子去减少细胞以及肝脏组织中ER 和线粒体之间的物理距离，结果发现这种干预会损伤线粒体功能，并使得小鼠更加容易患上高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗和糖尿病。

研究人员还证明通过干扰ER与线粒体的相互作用，以及钙离子转运，能显著提高肥胖糖尿病小鼠的代谢健康，这指出了一种潜在的治疗靶点。“这表明肥胖患者MAM形成并不是一件好消息，这会导致多细胞器功能受损，并扩大细胞压力，”Hotamisligil说。

除此之外，上个星期Nature Medicine杂志还公布了另外一项新发现：一个特定的细胞因子IL-22，当将其喂给肥胖和糖尿病小鼠时，可保护β细胞免于压力，完全恢复血糖控制。

研究表明，对糖尿病非常重要的是，氧化应激干扰蛋白质（如胰岛素）在一个专门细胞器（内质网）内正确组装成它们的合适结构。内质网应激可降低胰岛素生产，警告免疫系统，甚至可以触发β细胞自杀。

在这些过程开始时，IL-22可通过阻止氧化应激的产生，阻断这些过程，这说明它能有效对抗形形色色的压力诱导剂。它关闭引起压力的蛋白质的编码基因，而打开抗氧化蛋白的编码基因，去掉活性氧自由基。换句话说，IL-22对β细胞来说，是一种强大的天然抗氧化剂。

（生物通：张迪）

原文检索：

Chronic enrichment of hepatic endoplasmic reticulum-mitochondria contact leads to mitochondrial dysfunction in obesity

Ana Paula Arruda, Benedicte M. Pers, Güneş Parlakgül, Ekin Güney, Karen Inouye, and Gökhan S. Hotamisligil, Nature Medicine, online November 24, 2014, DOI: 10.1038/nm.3735