傅阳心教授Cell子刊解析肿瘤免疫

由芝加哥大学的傅阳心（Yang-Xin Fu）教授和Ralph Weichselbaum博士领导的一个研究人员小组，揭示出了驱动对放射治疗肿瘤产生免疫反应的主要信号机制和细胞间互作。发表在最近一期《免疫》（Immunity）杂志上的这项研究，指出了一些提高放疗的疗效，以及联合放疗与某些利用免疫系统来治疗癌症的疗法的新策略。

　　

生物通报道  由芝加哥大学的傅阳心（Yang-Xin Fu）教授和Ralph Weichselbaum博士领导的一个研究人员小组，揭示出了驱动对放射治疗肿瘤产生免疫反应的主要信号机制和细胞间互作（延伸阅读：傅阳心教授Nature子刊减肥的新招 ）。发表在最近一期《免疫》（Immunity）杂志上的这项研究，指出了一些提高放疗的疗效，以及联合放疗与某些利用免疫系统来治疗癌症的疗法的新策略。

芝加哥大学Ludwig中心联合主任Weichselbaum 说：“历史上大多数关于辐射杀死癌细胞机制的科学讨论都是将焦点放在它造成DNA损伤上。然而近年来人们日益清楚地认识到，在消灭经受放疗的肿瘤中免疫系统发挥了重要，或许是中心的作用。我们的研究显示了辐射、DNA损伤以及随后的免疫反应是如何联系起来的。”

傅阳心、Weichselbaum和同事们报告称，免疫系统的主力侦查部队：树突状细胞在这一现象中发挥了重要作用。通过在小鼠模型和细胞培养物中开展研究，他们证实这些细胞中一种叫做STING的蛋白质对于激活针对经辐射肿瘤的免疫反应至关重要。STING将检测到DNA小片段与它们生成免疫因子IFN-β联系起来。IFN-β提高了树突状细胞激活免疫系统杀伤T细胞的能力，后者可以消灭癌细胞。

利用各种生物化学传感器来识别与不同类型的病原体相关的普通分子模式，树突状细胞一路巡查身体以寻找感染或疾病迹象。其中一个传感器是称作为cGAS的酶，它可以被双链DNA片段所激活。cGas是一种病毒DNA传感器，也可以感知来自经辐射细胞的损伤DNA，由此将免疫系统拉入到针对抗肿瘤辐射的宿主反应中。

研究人员证实，树突状细胞中的cGAS被这样的DNA片段激活，转而接通STING。由此启动了一连串的生物化学信号，最终导致生成IFN-β，促进了树突状细胞激活杀伤T细胞。

Weichselbaum说：“这似乎是在辐射情况下非常特异的一种反应。如果你敲除小鼠体内的STING，它们的肿瘤生长会与正常小鼠相似。但基因敲除小鼠的肿瘤比对照小鼠的肿瘤更加地抵抗辐射。”

该研究小组的实验表明，在肿瘤接受辐射后来自这些STING基因敲除小鼠的树突状细胞无法激活杀伤T细胞。他们发现通过添加IFN-β可以恢复这种能力。

同样的，cGAS基因被关闭或敲除的小鼠的树突状细胞也不能激活抗肿瘤T细胞。当单次给予cGAS生成的一些开启STING信号的分子时，细胞可以重获这种能力。重要的是，研究人员发现当将这些STING激活分子注入到正常小鼠的肿瘤中时，这些肿瘤变得对辐射非常的敏感。

Weichselbaum 说：“这些研究结果为改善癌症治疗打开了大门。可以利用一些激活STING信号或是诱导IFN-β的药物来增强放疗对肿瘤的治疗效应。由于化疗也引起了显著的DNA损伤，在化疗中也有可能观察到这些效应。”

Weichselbaum说，从长远来看，可以联合这些分子以及现有的一些增强杀伤T细胞的免疫疗法或癌症疫苗以及放射治疗，来生成针对转移性癌症的有力的、全身性的免疫反应。他和他的同事们将在小鼠中评估这些可能性。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

STING-Dependent Cytosolic DNA Sensing Promotes Radiation-Induced Type I Interferon-Dependent Antitumor Immunity in Immunogenic Tumors

Ionizing radiation-mediated tumor regression depends on type I interferon (IFN) and the adaptive immune response, but several pathways control I IFN induction. Here, we demonstrate that adaptor protein STING, but not MyD88, is required for type I IFN-dependent antitumor effects of radiation. In dendritic cells (DCs), STING was required for IFN-β induction in response to irradiated-tumor cells. The cytosolic DNA sensor cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS) mediated sensing of irradiated-tumor cells in DCs. Moreover, STING was essential for radiation-induced adaptive immune responses, which relied on type I IFN signaling on DCs. Exogenous IFN-β treatment rescued the cross-priming by cGAS or STING-deficient DCs. Accordingly, activation of STING by a second messenger cGAMP administration enhanced antitumor immunity induced by radiation. Thus radiation-mediated antitumor immunity in immunogenic tumors requires a functional cytosolic DNA-sensing pathway and suggests that cGAMP treatment might provide a new strategy to improve radiotherapy.