Cell子刊：阻止流感病毒感染的新策略

　　

生物通报道：流感病毒，就像所有的病毒一样，是一个劫持者。它悄悄地溜进细胞内部，偷窃里面的机器，来更多地复制自我，然后——在繁殖后，冲出细胞找到另外一个细胞去感染。

目前用来治疗流感的大多数药物旨在攻击病毒，致使其丧失能力。但是流感病毒很狡猾，能够发生突变以规避药物的破坏。

2014年11月20日在《Cell Host and Microbe》发表的一项新研究中，威斯康星大学麦迪孙分校（UW -Madison）的Yoshihiro Kawaoka和一个研究小组，为一种完全不同的方法打下了基础。他们发现，这种新方法通过关闭病毒需要的细胞机器来阻遏劫持者，就像切断了银行抢劫犯逃跑车辆的燃油管道。

这些研究结果将有助于选择和开发新的药物，靶定病毒依赖的细胞机器，而不是攻击病毒本身，降低了病毒突变和产生耐药性的机会。

UW -Madison 兽医学院的Kawaoka教授说：“每当患者接受药物治疗时，病毒就面临选择性压力。在2007年，一种耐药性流感病毒出现，在一年半的时间内，它传播到世界范围。”

UW-Madison科学家与日本的几个机构，通过梳理细胞机器，发现了1300种宿主细胞蛋白，病毒可能利用它们来结合和进入细胞、在细胞内环游、复制或退出细胞。

虽然其他一些研究已经完成了人类全基因组筛选，以寻找与流感病毒相互作用的宿主细胞蛋白，Kawaoka的研究首次远远超越了潜在靶标的识别。

利用一种称为基因沉默的技术，研究小组一个接一个地测试每个蛋白质，以探讨将其从实验室生长的人类细胞中消除，是否会干扰病毒的感染力。同时，研究人员评估了这种方法对细胞的危害有多大。

消极的、不必要的副作用，是用药物靶定宿主蛋白的风险之一，所以Kawaoka想确保该方法是无毒的。

该小组确定了91个潜在的宿主细胞靶标，他们称之为“排行榜”。在导致低浓度感染病毒但几乎没有细胞死亡的细胞中，这些蛋白质可能是减少的。

然后，研究人员将每个蛋白质定位到其在病毒感染周期中的作用，对流感病毒在细胞内的起作用，有了一个更深入的了解，并为进一步的探索提供了一个平台。

Kawaoka指出：“本文中所描述的信息，对于那些对开发靶向的、但降低病毒滴度的抗病毒化合物感兴趣的人，将具有很大的价值。同时，基础研究人员对这些数据也有相当大的兴趣。”

该研究小组进一步搜索药物数据库，以确定可以抑制细胞靶标和关闭流感病毒感染的化合物。在这个过程中，他们发现了几种可能的药物和一些惊喜。

其中两种化合物可抑制宿主细胞蛋白质，基于目前对它们的认识，科学家们毫无怀疑地将它们作为抗病毒药物靶标。已经存在几种临床药物可作用于其中一个靶标，也已进入其他疾病的先进临床试验，从而证明了它们的治疗潜力。

研究小组继续研究他们的“排行榜”，以评估它们的药物开发潜力。Kawaoka的总体目标是，确定预防或治疗潜在致命性病毒感染的策略。世界卫生组织估计，每年全球有三到五百万流感病例，多达500,000人死亡。

Kawaoka还不知道有多少宿主蛋白可能作为很好的药物开发靶标。他说：“这很难说。但是，我们目前致力于前20个。”

（生物通：王英）

延伸阅读：PNAS：揭开流感病毒感染的隐匿机制

生物通推荐原文摘要：
Influenza Virus-Host Interactome Screen as a Platform for Antiviral Drug Development
Summary: Host factors required for viral replication are ideal drug targets because they are less likely than viral proteins to mutate under drug-mediated selective pressure. Although genome-wide screens have identified host proteins involved in influenza virus replication, limited mechanistic understanding of how these factors affect influenza has hindered potential drug development. We conducted a systematic analysis to identify and validate host factors that associate with influenza virus proteins and affect viral replication. After identifying over 1,000 host factors that coimmunoprecipitate with specific viral proteins, we generated a network of virus-host protein interactions based on the stage of the viral life cycle affected upon host factor downregulation. Using compounds that inhibit these host factors, we validated several proteins, notably Golgi-specific brefeldin A-resistant guanine nucleotide exchange factor 1 (GBF1) and JAK1, as potential antiviral drug targets. Thus, virus-host interactome screens are powerful strategies to identify targetable host factors and guide antiviral drug development.