中美科学家发现治疗肺癌的“重拳组合”

最近，美国索尔克研究所、伊利诺伊大学、清华大学、四川大学等处的科学家们，发现了一种强大的双重组合拳，可对抗经常导致耐药性癌症的一个常见遗传突变。这项新研究发表在2014年11月19日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志。

　　

生物通报道：最近，美国索尔克研究所、伊利诺伊大学、清华大学、四川大学等处的科学家们，发现了一种强大的双重组合拳，可对抗经常导致耐药性癌症的一个常见遗传突变。这种双重药物疗法——利用已经用于其他疾病的类似物，使肺癌小鼠的生存率加倍，并停止了胰细胞中的癌症进展。

肺癌，影响着非吸烟者以及吸烟者，是全球最常见的癌症，致使每年160万人死亡，远远超过了胰腺癌、乳腺癌和结肠癌。大约30%的最常见肺癌类型（非小细胞肺癌）都含有一个KRAS基因突变。这一突变也能导致难以治疗的胰腺癌、甲状腺癌和结肠癌。

索尔克研究所遗传学实验室教授、美国癌症协会分子生物学教授Inder Verma称：“到目前为止，真的还没有有效的治疗方法来靶定KRAS突变。我们发现一种药物组合，能成功地靶定KRAS并停止小鼠模型中的肿瘤生长。”

这项新研究发表在2014年11月19日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志，表明这种双管齐下的攻击能成功抑制KRAS和其他细胞过程，以阻止或减少肿瘤的生长。

当被激活时，突变的KRAS可附着在细胞膜上，并招募蛋白质来加强肿瘤的生长。研究人员已经开发了药物来禁用将KRAS拴到细胞膜的酶，但是这些药物通常是有毒的，因为这些酶是身体正常功能所需的。

Verma表示：“KRAS的薄弱环节在于，它到细胞膜的移动。”当研究人员发现一种叫做Zometa的药物时，他们采用一种新的方法来靶定这种膜的相互作用，这种药物通常用于停止骨病中细胞的分解和生长，也干扰细胞膜的相互作用。在以前的研究中，该研究小组将碳链补充到一个类似于Zometa的分子中，以制备一种亲脂性的二磷酸盐（BP）——可阻止KRAS附着到细胞膜。

Verma说：“这是第一次，我们能够干扰KRAS，而完全没有毒性。”然而，这是不够的。肿瘤仍然增殖，部分是因为新的BP可导致称为自噬的过程失败，在这个过程中，细胞在应力作用下会自毁，并分解为可被其他细胞利用的营养物质。

在对抗癌症的过程中，自噬既是好的也是坏的：在某些情况下，自噬可促使癌细胞死亡；在其他设置中，它会创建一种有助于肿瘤茁壮成长的细胞环境。用BP治疗，细胞开始自噬过程，但是是失败的，从而导致蛋白质积累和有助于肿瘤生存的炎性环境。

但是，这项新研究表明，当研究人员加入一种称为雷帕霉素的化合物后，细胞可以成功地进行自噬，并阻止肿瘤细胞增殖。雷帕霉素，发现于上世纪70年代，被用于临床来预防器官排斥，也与抗癌作用有关。

本文第一作者、索尔克研究所的Yifeng Xia称：“我们发现，如果我们也激活自噬——用雷帕霉素，并将其与细胞膜抑制剂BP联合，在肿瘤中会发生显著的细胞死亡。”

当他们将这种药物组合注入小鼠肺部肿瘤后，肿瘤缩小或停止生长。研究还发现了对双重治疗有反应的胰腺癌细胞株。接下来，研究小组计划检测新BP的毒性。该研究小组还与加州大学圣地亚哥分校、Moores癌症中心合作，设计人类临床试验来检测双重疗法。

Xia补充说：“据我们所知，这两种药物还没有联合用于KRAS相关的癌症治疗。我们对于这种潜力感到很兴奋，这些分子以某种形式已经被用于临床试验。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
A combination therapy for KRAS-driven lung adenocarcinomas using lipophilic bisphosphonates and rapamycin
Abstract: Lung cancer is the most common human malignancy and leads to about one-third of all cancer-related deaths. Lung adenocarcinomas harboring KRAS mutations, in contrast to those with EGFR and EML4-ALK mutations, have not been successfully targeted. We describe a combination therapy for treating these malignancies with two agents: a lipophilic bisphosphonate and rapamycin. This drug combination is much more effective than either agent acting alone in the KRAS G12D–induced mouse lung model. Lipophilic bisphosphonates inhibit both farnesyl and geranylgeranyldiphosphate synthases, effectively blocking prenylation of KRAS and other small G proteins (heterotrimeric GTP-binding protein, heterotrimeric guanine nucleotide–binding proteins) critical for tumor growth and cell survival. Bisphosphonate treatment of cells initiated autophagy but was ultimately unsuccessful and led to p62 accumulation and concomitant nuclear factor κB (NF-κB) activation, resulting in dampened efficacy in vivo. However, we found that rapamycin, in addition to inhibiting the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway, facilitated autophagy and prevented p62 accumulation–induced NF-κB activation and tumor cell proliferation. Overall, these results suggest that using lipophilic bisphosphonates in combination with rapamycin may provide an effective strategy for targeting lung adenocarcinomas harboring KRAS mutations.