《Cell》惊人发现：基因组“暗物质”也有节律

　　

生物通报道  人类的生存基本上是有昼夜节律的。我们中的大多数人都是在早上醒来，晚上睡觉，在早晚之间的时间段吃东西。体温、代谢和激素水平整天都在波动，越来越多的证据表明破坏这些周期可以导致代谢性疾病。

这些昼夜节律的基础是由称作为转录因子的DNA结合蛋白构建的分子钟。这些蛋白充当了分子钟的齿轮和弹簧，控制了昼夜节律基因的振荡。然而，并非所有的昼夜节律周期都在同一时间达到高峰——一些是在早上，而另一些是在晚上。那么单个时钟是如何在多个时段来进行计时的呢？

现在，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院研究人员的新研究发现让我们知道了答案。

在最新一期的《细胞》（Cell）杂志上，糖尿病、肥胖和代谢研究所主任、医学教授Mitchell Lazar博士报告了他们针对一些昼夜节律基因和称作为增强子的遗传调控元件进行全基因组调查的结果。增强子是基因组“暗物质”的关键组成部分；它们并不编码蛋白，而是控制了基因的表达（延伸阅读：Nature重要论文：阐析生物学“暗物质” ）。

在博士后研究人员Bin Fang、Logan Everett和Jennifer Jager的领导下，Lazar的研究小组利用一些基于高密度DNA测序的新工具，检测了全体小鼠肝脏中增强子的活性。他们发现许多的增强子，像昼夜节律基因一样，与邻近基因协调一致地呈日常振荡——增强子和基因活性都在每天的同一时间达到高峰。

这些增强子的活性转而受到称作为转录因子的独特蛋白控制。基于它们达到高峰的时间，研究小组将这些增强子分为8个三小时时段，并探讨了在每一组中哪些因子能够结合这些增强子。值得注意的是，研究小组发现在同一时段的增强子往往结合相同的转录因子。

例如，一种众所周知的昼夜节律元件CLOCK结合了在一个特殊的三小时时段中最活跃的增强子。另一个叫做Rev-erb的蛋白在12小时后结合。丢失其中任何一个因子都会导致一组振荡基因异常调控，而使得基因转向其他未受影响的昼夜节律时段。

Lazar说：“不同的转录因子控制了不同的时段。这解释了一个时钟导致至少8个不同子时钟（subclock）的机制。

重要的是，在相同时段振荡的基因具有相关的功能，其不同于其他时候的代谢信号通路。例如一些与胰岛素信号相关的基因与控制糖代谢的基因在不同的时间达到高峰。Lazar认为，通过调整药物方案，只在它们影响的信号通路真正活化之时提供药物，或许有可能使治疗变得更有效——这种策略可能将意想不到的副作用降至最小。

他说：“新研究在概念上证明了代谢性疾病药物治疗的一个新原理。它是朝着这一方向迈出的重要一步。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要

Circadian Enhancers Coordinate Multiple Phases of Rhythmic Gene Transcription In Vivo

Mammalian transcriptomes display complex circadian rhythms with multiple phases of gene expression that cannot be accounted for by current models of the molecular clock. We have determined the underlying mechanisms by measuring nascent RNA transcription around the clock in mouse liver. Unbiased examination of enhancer RNAs (eRNAs) that cluster in specific circadian phases identified functional enhancers driven by distinct transcription factors (TFs). We further identify on a global scale the components of the TF cistromes that function to orchestrate circadian gene expression. Integrated genomic analyses also revealed mechanisms by which a single circadian factor controls opposing transcriptional phases. These findings shed light on the diversity and specificity of TF function in the generation of multiple phases of circadian gene transcription in a mammalian organ.