PLOS报道蛋白错折叠疾病新发现

根据美国斯克里普斯研究所（TSRI）科学家带领的一项最新研究表明，“蛋白质错误折叠”疾病，如囊胞性纤维症和老年痴呆症，可能因人体自身对抗这种错误折叠的反应而严重恶化。相关研究结果发表在2014年11月18日的《PLoS Biology》杂志。

　　

生物通报道：根据美国斯克里普斯研究所（TSRI）科学家带领的一项最新研究表明，“蛋白质错误折叠”疾病，如囊胞性纤维症和老年痴呆症，可能因人体自身对抗这种错误折叠的反应而严重恶化。

研究人员检测了几种以慢性蛋白质错误折叠为特征的严重疾病患者的细胞和小鼠模型，发现在每种情况中，一种对抗蛋白质错误折叠的细胞防御系统——称为“热休克反应”，是过度活跃的。降低其活性可减轻疾病的症状，并提高现有治疗的疗效。

这项研究的资深研究员、TSRI教授William E. Balch博士说：“这对许多人类疾病的治疗有重要的意义。”相关研究结果发表在2014年11月18日的《PLoS Biology》杂志，最初专注于囊胞性纤维症——一种遗传性疾病，可导致反复肺部感染，使预期寿命减少一半。

热休克之谜
几乎所有的囊胞性纤维症患者在CFTR（一种通道蛋白，通常有助于调节肺部和其他组织的细胞氯化物水平）编码基因的两个副本，都有一个特定的基因突变（在508位置有一个氨基酸苯基丙氨酸缺失，称为F508-del）。突变的CFTR蛋白结构是不稳定的，容易折叠异常，因此通常最终被细胞内部的细胞“伴侣分子”（折叠辅助物）捕获，在那里它被降解。只有一小部分的突变CFTR蛋白质达到细胞膜，起离子通道的作用。

在最近几年，Balch和其他实验室已经证明，捕获突变CFTR的分子伴侣是热休克反应的一部分，热休克反应是一种强大的系统，演变为保卫细胞对抗过热、氧化和其他应激因子所致的蛋白质错误折叠。

Balch实验室的研究助理Daniela M. Roth带领了这项研究，他这样说道：“多年来，蛋白质错误折叠疾病领域的传统观点一直认为，提高热休克反应和分子伴侣水平以提高蛋白质折叠，应该是许多蛋白质错误折叠疾病的治疗方法。当错误折叠蛋白质是长期产生的时候，这种情况就不可能，热休克反应保持在高位。”

在这项新的研究中，研究小组首先证实，热休克支气管上皮细胞——囊胞性纤维症中一种重要的受影响细胞类型，可导致突变CFTR几乎完全被捕获和降解。然后，科学家们通过人为地打开热休克反应——通过过度生产HSF1的一种活性形式，在常温下重复了相同的捕获增加效果，HSF1是一种转录因子蛋白质，充当响应的主要“开关”。

结果显示，在囊胞性纤维症中提高热休克反应，可能是有害的。但是科学家也发现，携带突变CFTR的细胞靠它们自己做出了一个过度活跃的热休克反应——仅仅由错折叠CFTR蛋白质激发的一个反应。当科学家们抑制细胞内突变CFTR的生产时，热休克蛋白反应的指标回落到正常。

所有这些结果明确表明，减少热休克反应可能是有益的，因为它会降低了捕获突变CFTR的分子伴侣的活性。该研究小组很快发现是这样的：抑制HSF1的活性，可降低突变CFTR的分子伴侣捕获，这让更多的蛋白质到达细胞膜，从而更好地调节氯化物水平。

更多的证据
在进一步的实验中，乌特勒支大学医疗中心合作者Jeffrey M. Beekman和他的研究生Johanna F. Dekkers，利用一种囊胞性纤维症模型，该模型包含来源于囊胞性纤维症患者的组织团块——“类器官”。在这些细胞器中，科学家用一种称为雷公藤甲素的化合物抑制HSF1，同时应用VX-809——一种很有前途的囊胞性纤维症候选药物。这两种药物在一起表现出强大的协同作用，与VX-809治疗本身相比，使疾病迹象更大幅地减少。

Roth说：“看来，有更多的热休克分子伴侣活性，会加剧囊胞性纤维化的迹象，而降低这一活性可能是治疗这种疾病的一种方法。”

该小组还发现一个线索：一种长期过度活跃的热休克反应，最终可能会导致细胞内一般折叠的常规中断。在含有突变CFTR的细胞中（而非含有正常CFTR的细胞），一种发冷光的酶，可标记细胞执行正确蛋白质折叠的能力，显示出总折叠能力的大大降低。

Balch说：“这种广泛的损害，可能降低细胞在许多折叠反应中正确发挥作用的能力，这将混淆疾病病理学。”

不仅仅是囊胞性纤维症
这项研究发现，错误折叠的CFTR可引发异常的热休克反应，这似乎对细胞弊大于利，这表明相同的事情也许会发生在其他蛋白质错误折叠疾病中。

该研究小组在遗传疾病α-1-抗胰蛋白酶缺乏和尼曼-匹克病细胞模型中证实了这一猜测。在这两种疾病中，产生突变错折叠蛋白的细胞，表现出过度热休克反应的迹象，抑制HSF1可改善突变蛋白质功能的标记。

美国西北大学的合作者Richard I. Morimoto和他的博士后研究人员Ning Wang，调查了一种常用的蛋白质错误折叠动物模型，在这种模型中，线虫（C. elegans）会在肌肉细胞中过度产生老年痴呆症相关淀粉样β42肽。线虫的肌细胞形成肽的聚集体，大多数受影响的线虫发展为麻痹。再次，HSF1在这些充满聚集体的肌肉细胞内原来是过度活跃的，抑制HSF1活性可降低麻痹线虫的比例，这表明适应不良反应具有强大的进化保守性。

为了进一步建立与老年痴呆症的相关性，加州大学圣地亚哥分校的合作者Eliezer Masliah，着眼于标准的基因突变小鼠疾病模型，在其大脑组织中发现了一种类似的HSF1过度激活，而在普通的野生型小鼠中则没有。

Balch说：“一般来说，错误折叠蛋白的慢性生产，似乎可以产生这种不良的应激反应。减少不良应激反应作为第一线防御，可能对许多疾病（从癌症到病毒感染）的进展和病理具有重要的影响。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Modulation of the Maladaptive Stress Response to Manage Diseases of Protein Folding
Abstract: Diseases of protein folding arise because of the inability of an altered peptide sequence to properly engage protein homeostasis components that direct protein folding and function. To identify global principles of misfolding disease pathology we examined the impact of the local folding environment in alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), Niemann-Pick type C1 disease (NPC1), Alzheimer's disease (AD), and cystic fibrosis (CF). Using distinct models, including patient-derived cell lines and primary epithelium, mouse brain tissue, and Caenorhabditis elegans, we found that chronic expression of misfolded proteins not only triggers the sustained activation of the heat shock response (HSR) pathway, but that this sustained activation is maladaptive. In diseased cells, maladaptation alters protein structure–function relationships, impacts protein folding in the cytosol, and further exacerbates the disease state. We show that down-regulation of this maladaptive stress response (MSR), through silencing of HSF1, the master regulator of the HSR, restores cellular protein folding and improves the disease phenotype. We propose that restoration of a more physiological proteostatic environment will strongly impact the management and progression of loss-of-function and gain-of-toxic-function phenotypes common in human disease.