抗击慢性髓性白血病的一种新方法

　　

生物通报道：当一个基因发生突变并使一种酶变得极度活跃时，会发展为慢性骨髓性白血病，从而导致骨髓中的造血干细胞迅速成长为异常细胞。这种酶——Abl激酶，是激酶家族的一员，充当我们细胞中许多功能的一个开关。在慢性骨髓性白血病中，可以用结合该酶特定部位的药物，靶定极度活跃的Abl激酶并阻断它，旨在最终杀死快速增长的癌细胞。然而，治疗往往受限于一个事实，那就是，癌细胞可以使自己适应并产生耐药性。

目前，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家们发现了Abl激酶的一个可替换部位，药物可以结合和作用于这个部位，而且具有较低的耐药性风险。相关研究结果发表在2014年11月17日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志。

Abl激酶与白血病
Abl激酶可以“打开”某些参与许多细胞功能（包括细胞生长）的分子。在慢性骨髓性白血病中，包含Abl激酶编码基因的染色体，与另一条染色体互换，导致被称为“费城染色体”的现象。当这个突变发生在骨髓的血液干细胞中时，Abl激酶会与另一种蛋白质融合，变成一种解除管制的、活跃的酶。这致使大量造血干细胞发育成为异常类型的白血细胞，从而产生慢性粒细胞白血病。

为了治疗这种类型的白血病，我们使用的药物能够特异结合并阻断Abi激酶的一个部位（称为活性部位）。顾名思义，这是结合分子并打开它们的酶部位。因此，用药物阻断活性部位，可停止费城突变所致的Abi激酶极度活跃，减缓甚至消除异常的癌血细胞生成。问题是，靶定Abi激酶的活性部位，往往会导致癌细胞适应并产生耐药性，使它们更加难以杀死。

对抗耐药性的间接途径
目前，EPFL (ISREC)的Oliver Hantschel带领的一个研究小组，发现了一种新的方法，可间接阻断Abi激酶的活性。科学家们系统地使Abi激酶发生很小的策略性突变，这使得它的三维结构发生改变。然后，他们检测了该酶的每种突变版本，以探讨它的功能是否会发生改变。

Hantschel的研究小组基于以前的研究——表明Abl激酶可由自身另一部分（称为SH2区域）间接控制，这个区域靠近活性部位。通常情况下，SH2区域通过打开和关闭活性部位来调控它。但是在费城突变的情况下，调控丧失。科学家发现，当费城突变发生作用时，SH2区域实际上“夹住”打开Abi激酶的活性部位，迫使其进入超速。

这一发现提供了围绕Abl激酶极度活跃的分子事件的首张图片。通过阻断SH2区域，有可能调节酶的活性，并可能阻止白血病肿瘤的生长。由于SH2区域对其他激酶是共有的，有可能这种效果也能扩展到其他类型的癌症，特别是那些以激酶活性异常为特征的癌症。最后，Oliver Hantschel预计，这种方法能够克服肿瘤耐药性问题，因为它能提供另外一种方式来抑制这种酶，快速生长的肿瘤细胞很少会发生突变。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
The SH2 domain of Abl kinases regulates kinase autophosphorylation by controlling activation loop accessibility
Abstract：The activity of protein kinases is regulated by multiple molecular mechanisms, and their disruption is a common driver of oncogenesis. A central and almost universal control element of protein kinase activity is the activation loop that utilizes both conformation and phosphorylation status to determine substrate access. In this study, we use recombinant Abl tyrosine kinases and conformation-specific kinase inhibitors to quantitatively analyse structural changes that occur after Abl activation. Allosteric SH2–kinase domain interactions were previously shown to be essential for the leukemogenesis caused by the Bcr–Abl oncoprotein. We find that these allosteric interactions switch the Abl activation loop from a closed to a fully open conformation. This enables the trans-autophosphorylation of the activation loop and requires prior phosphorylation of the SH2–kinase linker. Disruption of the SH2–kinase interaction abolishes activation loop phosphorylation. Our analysis provides a molecular mechanism for the SH2 domain-dependent activation of Abl that may also regulate other tyrosine kinases.