PNAS：科学家发现埃博拉病毒的防御弱点

最近，美国斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们确定了由ZMapp抗体靶定的埃博拉病毒表面的薄弱点，ZMapp是一种针对埃博拉病毒的实验性药物。药物来自感染埃博拉病毒的实验动物体内产生的抗体。两位美国患者在使用上述药物后，情况开始好转。这项研究提前发表在本周出版的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们确定了由ZMapp抗体靶定的埃博拉病毒表面的薄弱点，ZMapp是一种针对埃博拉病毒的实验性药物。药物来自感染埃博拉病毒的实验动物体内产生的抗体。两位美国患者在使用上述药物后，情况开始好转。

这项研究，是由TSRI结构生物学家Andrew Ward和Erica Ollmann Saphire带领，提前发表在本周出版的《PNAS》杂志，提供了一副关于ZMapp抗体如何结合埃博拉病毒的三维图片。

Saphire说：“埃博拉病毒的结构图像就像是侦察敌情。它们告诉我们抗体或药物靶定的确切位置。”

Ward说：“现在我们知道了ZMapp如何靶定埃博拉病毒，我们就可以比较所有新发现的抗埃博拉抗体，因为我们试图研制一种更好的免疫治疗鸡尾酒。”

抗体如何反击
ZMapp，是由圣地亚哥马普生物制药公司研发，在8月份爆发的埃博拉病毒疫情中用于治疗几名病人。接受ZMapp治疗的7名病人当中，有5人存活，但是研究人员还不能肯定ZMapp是否会使他们的恢复有所不同。

这项新研究解释了为什么ZMapp可能是有效的。使用称为电子显微镜的成像技术，研究人员发现，两个ZMapp抗体可结合病毒的底部附近，好像防止病毒进入细胞。第三个抗体结合病毒的顶部附近，可能作为一个信标，请求身体的免疫系统到达感染部位。

ZMapp的新图像揭示了结合病毒底部附近的两种抗体，像是竞争相同的部位。虽然这似乎是埃博拉病毒表面一个特别脆弱的地方，在以前的研究中也发现过，但目前的问题是，是否将来的鸡尾酒应该继续使用这两种抗体来靶定这个部位，或者试图从第三个角度来攻击病毒。

本文第一作者、Ward和Saphire实验室研究生C. Daniel Murin称：“这一信息有助于指导关于‘如何制定这些拯救生命的疗法’的决策。与其包括起同样作用的两个不同抗体，为什么不使用两倍更有效呢？或者包括第三种抗体对抗一个不同的位点，用第三种途径来阻止病毒？”

幸运的是，虽然埃博拉病毒在当前的爆发中经历了超过300次的遗传变化（根据8月份Science发表的研究介绍），但这项新研究表明，ZMapp抗体结合的部位到目前为止都还未受影响。

全球性的治疗搜索
这项新研究，是美国国立卫生研究院资助的病毒性出血热免疫治疗联盟的一部分，该联盟正在检测来自全球25个实验室的抗体，旨在开发中和埃博拉病毒及其他近缘种出血热病毒的最好鸡尾酒。

该联盟的下一步是研究来自当前疫情人类幸存者的新抗体。该联盟负责人Saphire希望，这个团队也可以开发一种备用鸡尾酒，以防病毒变异和产生耐药性。

ZMapp预计将在2015年初进入临床试验。这种药物中的抗体最初是由加拿大公共卫生局和美国陆军传染病医学研究所分离的。

（生物通：王英）

延伸阅读：深度测序揭示埃博拉病毒何以产生多样性

生物通推荐原文摘要：
Structures of protective antibodies reveal sites of vulnerability on Ebola virus
Abstract: Ebola virus (EBOV) and related filoviruses cause severe hemorrhagic fever, with up to 90% lethality, and no treatments are approved for human use. Multiple recent outbreaks of EBOV and the likelihood of future human exposure highlight the need for pre- and postexposure treatments. Monoclonal antibody (mAb) cocktails are particularly attractive candidates due to their proven postexposure efficacy in nonhuman primate models of EBOV infection. Two candidate cocktails, MB-003 and ZMAb, have been extensively evaluated in both in vitro and in vivo studies. Recently, these two therapeutics have been combined into a new cocktail named ZMapp, which showed increased efficacy and has been given compassionately to some human patients. Epitope information and mechanism of action are currently unknown for most of the component mAbs. Here we provide single-particle EM reconstructions of every mAb in the ZMapp cocktail, as well as additional antibodies from MB-003 and ZMAb. Our results illuminate key and recurring sites of vulnerability on the EBOV glycoprotein and provide a structural rationale for the efficacy of ZMapp. Interestingly, two of its components recognize overlapping epitopes and compete with each other for binding. Going forward, this work now provides a basis for strategic selection of next-generation antibody cocktails against Ebola and related viruses and a model for predicting the impact of ZMapp on potential escape mutations in ongoing or future Ebola outbreaks.