张明杰院士PNAS发表研究新成果

　　

生物通报道  来自香港科技大学、乔治亚瑞金斯大学的研究人员，通过解析Crumbs尾区与PALS1的PDZ–SH3–GK串联体的复合物的晶体结构，揭示出了顶面Crumbs复合体的高度特异性装配机制。研究结果发表在11与10日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

论文的通讯作者是香港科技大学张明杰（Mingjie Zhang）教授，他的研究方向是神经细胞讯号传导及神经发育的结构生物学和生物化学机理，曾取得了一系列成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。2011年当选为中科院院士（延伸阅读：张明杰院士Cell Res解析肿瘤抑制因子互作 ）。

细胞极性是指细胞形态、蛋白分布以及细胞功能的不对称性，它是细胞发育、维持顶-底极性、损伤修复及组织完整性等生理过程所必需，主要是由极性蛋白调控。现在，越来越多的证据表明，细胞极性丧失可导致肿瘤、失明等疾病的发生并促进疾病恶化。在过去的20年中，随着众多的细胞极性相关基因的分离与鉴定，人们对于控制细胞极性建立和维持的分子机制有了较好的理解。

在上皮细胞中，顶-底极性的建立和维持，是通过处于顶面的CRUMBS/PALS1/PATJ(Crumbs复合体)和Par3/Par6/Apkc(Par复合体)，以及处于底侧面的Scribble/Dlg/Lgl(Scribble复合体)三种极性复合体之间的相互调节以及它们对细胞骨架和细胞间连接的调节来实现。

由Crb、PALS1和PATJ所构成的Crumbs(Crb)复合体在后生动物中进化保守，其在极化上皮细胞顶膜上充当了细胞生长和极性的一个主要调控因子。Crb的细胞内功能，包括直接与PALS1结合，是通过Crb高度保守的37个残基的胞质尾区所介导。但根据报道Crb尾区(Crb-CT)和PALS1 PSD-95/DLG/ZO-1 (PDZ)结构域之间的相互作用很弱且混乱，目前对于控制高度特异性的Crb–PALS1复合物形成机制尚不是很清楚。

在这篇新文章中研究人员报告称发现，PALS1的PDZ–SH3–GK串联体以70 nM的解离常数与Crb-CT结合，强度是PALS1 PDZ–Crb-CT相互作用的约100倍。PALS1 PDZ–SH3–GK–Crb-CT复合物的晶体结果揭示，通过三个结构域PDZ–SH3–GK形成了一个结构超分子模块，其促成了与Crb紧密结合。破坏PDZ–SH3–GK超分子模块三级互作，可以减少PALS1–Crb的互作，破坏狗肾囊肿中PALS1介导的极性建立。他们还进一步证实了PDZ–SH3–GK超分子模块的形成也是膜相关鸟氨酸激酶(membrane-associated guanylate kinases, MAGUKs)的其他成员特异性靶向结合的必要条件。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structure of Crumbs tail in complex with the PALS1 PDZ–SH3–GK tandem reveals a highly specific assembly mechanism for the apical Crumbs complex

The Crumbs (Crb) complex, formed by Crb, PALS1, and PATJ, is evolutionarily conserved in metazoans and acts as a master cell-growth and -polarity regulator at the apical membranes in polarized epithelia. Crb intracellular functions, including its direct binding to PALS1, are mediated by Crb’s highly conserved 37-residue cytoplasmic tail. However, the mechanistic basis governing the highly specific Crb–PALS1 complex formation is unclear, as reported interaction between the Crb tail (Crb-CT) and PALS1 PSD-95/DLG/ZO-1 (PDZ) domain is weak and promiscuous……

作者简介：

张明杰

香港科技大学生物化学系讲座教授
从事的学科领域: 生命科学与生物技术

主要研究方向: 神经系统结构生物学、NMR、X-ray

现在进行的研究课题: 神经细胞信号传导及发育的结构生物学

获成果/奖励情况:
——国家杰出青年基金
——The Croucher Foundation Senior Fellow Award（2003）
--- 2006年国家自然科学奖二等奖

主要学术贡献创新思想:
张明杰博士1988年复旦大学化学系本科毕业，1993年加拿大Calgary大学生物学系获生物化学博士学位。1994－1995于加拿大安大略癌症研究所从事博士后研究。1995年起任香港科技大学生物化学系助理教授。现为香港科技大学生物化学系讲座教授。研究领域为神经细胞讯号传导及神经发育的结构生物学和生物化学机理。他的调控神经细胞信号传递及神经系统发育的一系列蛋白质的结构和功能的研究成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。近年来在Cell, Science, Nature Struct. Biol., Mol Cell, EMBO J., PNAS等杂志发表论文100余篇。其培养的学生和博士后有很大一部分已经在世界各地建立了他们独立的研究组。