罕见病系列报道：肌萎缩基因治疗新进展

目前对于ALS和SMA尚无药物可以进行有效治疗，但是在基因治疗这方面，却一步步取得了一些令人瞩目的成果，如特拉华州立大学的研究人员研制出一种新的基因疗法，有望能够用于治疗人的脊髓性肌萎缩。

　　

编者按：2014年11月，第二届国际罕见病研究联盟会议在深圳举办，此次会议在国际罕见病研究联盟、华大基因、中华医学会医学遗传学分会、中国稀有病联盟、中国罕见病发展中心及国家基因库和中华医学会的参与和支持下，创下了罕见病会议史上规模最大、参会人员最多、演讲人员水平最高的会议纪录。

今年“冰桶挑战”令一种罕见病着实“火”了一把，这就是渐冻人症，学名为肌萎缩侧索硬化症ALS，是运动神经元病的一种，这种疾病的特点就是大约自40岁起，出现上肢周围性瘫痪，下肢中枢性瘫痪，上下运动神经元混合性、对称性损害，著名物理学家霍金就是这种病的患者。

还有一种与此类似，但患病人群主要是婴儿的肌萎缩疾病：脊髓性肌萎缩SMA，这是一种遗传病，由于SMN1基因的突变或缺失所引起的。患有I型脊髓性肌萎缩的婴儿，不能坐立、爬行、走路、抬头以及正常呼吸，通常在2岁前就死亡了，因为有缺陷的SMN1基因导致脊髓中运动神经死亡，而这些运动神经控制胸腔和肢体肌肉的运动。

对于这些疾病，如何诊断和治疗都是亟待解决的问题，尤其是针对SMA患病婴儿，看着这么个小小身躯需要忍受如此大的折磨，令人心酸。

虽然说目前对于ALS和SMA尚无药物可以进行有效治疗，但是在基因治疗这方面，却一步步取得了一些令人瞩目的成果，如2008年特拉华州立大学的研究人员研制出一种新的基因疗法，有望能够用于治疗人的脊髓性肌萎缩（SMA）。

研究人员发现，人体内还存在有一个与SMN1及其类似的基因：SMN2。SMN2与SMN1唯一的不同在于SMN1第七个外显子的第六个碱基为C，而 SMN2对应位置上的是T。这个“拼写错误”使得SMN2的转录本无法正确剪接，不能合成维持运动神经的蛋白。研究人员希望使用基因疗法来“更正”这个错误的拼写，使SMN2转变为SMN1后正常地发挥功能。他们的初步研究结果显示，这种基因治疗很有前途。

研究人员首先分离培养了I型脊髓性肌萎缩病人的SMA皮肤纤维原细胞，在将47或75个核苷酸的单链寡核苷酸转染导入这些细胞，这些单链寡核苷酸分别与 SMN2基因的转录和非转录链特异结合，再由这些单链寡核苷酸将“T”更正为“C”。研究人员发现，导入SMN2序列特异的特定单链寡核苷酸，确实能够得到SMN1的蛋白产物，表现出正常SMN1基因的表型，表明这种基因疗法能够将SMN2转换成SMN1基因，从而弥补了缺失或突变的SMN1的功能。

而在此次国际罕见病研究联盟会议上，来自美国国际儿童研究所的Brian Kaspar介绍了他们在脊髓性肌萎缩症（SMA）疾病和肌萎缩侧索硬化（ALS）疾病诊疗方面的研究进展。

在早期的研究中，Kaspar等人发明了一种非侵入性方法，能够直接将基因运送到小鼠的中枢神经系统。

将基因药物送入大脑和脊柱以治疗神经退化性疾病有诸多问题，因为血脑屏障是一种由细胞构成的铜墙铁壁，严格限制了分子在血管和神经组织间的运动。到目前为止，科学家们还没有发现能够穿越血脉屏障的病毒或病毒输送器，将药物送达受伤后的血管中。

Kaspar和同事发现，一种特别的病毒AAV9能够携带基因药物穿越小鼠的血脑屏障，进入脑细胞中。他们还发现了脊柱中的病毒靶标，可用于在中枢神经系统中广泛分发基因药物。

在此基础上，这一研究组进一步确证了AAV9药物具有成为下一代抗SMA的孤儿药物的极大潜力。AAV9在小鼠和小猪的SMA模型中，都表现出了极好的治疗效果。

现在，AAV9正在用于贝克氏肌肉萎缩症的1期和2期临床治疗，目前效果良好。而对于ALS疾病，Brian发现了SOD1突变与ALS疾病的相关性。他们的实验结果发现星形细胞的SOD1被抑制后，其神经细胞毒性大大降低，暗示了SOD1开发成治疗靶点的可能性。

这无论是对于肌萎缩症本身而言，还是具有相同病理机制，或致病机理的相关疾病来说，都是一道福音。

（生物通：张迪）