华人学者《Neuron》解析为什么越抓越痒？

　　

生物通报道：我们都知道，抓痒只会越抓越痒。最近，华盛顿大学医学院科学家进行的一项最新研究表明，抓痒可引起大脑释放血清素（5-hydroxytryptophan，5-HT，5-羟色胺），它可以加剧瘙痒的感觉。

这项研究是在小鼠中开展的，最近发表在国际著名杂志《Neuron》。在人类中，存在着痒和抓的恶性循环，这项研究提供了新的线索，可能打破这种循环，特别是患有慢性瘙痒的人。

本文通讯作者是华盛顿大学瘙痒研究中心主任陈宙峰（Zhou-Feng Chen）博士，陈博士1983年毕业于武汉大学，上世纪90年代初赴美深造，先是在德州大学获得博士学位，接着又在加州理工大学从事博士后研究，2000年开始在密苏里州华盛顿大学医学院疼痛中心从事研究工作。他指出，几十年来，科学家们知道，抓挠可产生皮肤轻微的疼痛。疼痛通过使神经细胞进入脊髓，将疼痛信号而不是痒信号带到大脑，从而干扰瘙痒——至少暂时性的。

陈博士解释说：“问题是，当大脑获得这些疼痛信号时，它所产生的神经递质血清素可以有助于控制疼痛。但是，当血清素从大脑扩散到脊髓时，我们发现这种化学物质能够‘脱离正轨’，从疼痛感觉神经元转移到影响痒强度的神经细胞。”

陈博士说，几十年前，科学家发现了血清素在控制疼痛中的作用，但是这是第一次将大脑释放的化学信使与瘙痒联系在一起。

作为研究的一部分，研究人员培育出一种缺乏制造血清素基因的小鼠株系。当这些转基因小鼠注射一种物质后（这种物质通常会使皮肤发痒），小鼠不像正常同窝出生小鼠一样瘙痒。但是当给转基因小鼠注射血清素之后，它们就发生瘙痒，响应引起瘙痒的物质。

陈宙峰是麻醉学、精神病学和发育生物学教授，他说：“所以，这非常符合一种想法，即瘙痒和疼痛信号，通过不同但相关的途径传送。抓挠可以通过产生轻微疼痛来缓解瘙痒。但是当身体响应疼痛信号时，这种响应实际上会加重瘙痒。”

虽然干扰血清素可使小鼠对瘙痒不那么敏感，但是陈博士说，试图通过阻断血清素的释放来治疗皮肤瘙痒，是不实际的。

血清素参与生长、衰老、骨代谢和情绪调节。抗抑郁药，如百解忧、左洛复和帕罗西汀，可增加血清素水平来控制抑郁。阻断血清素，会在体内产生深远的影响，人们会没有一种自然的方式来控制疼痛。

陈博士解释说，相反，它可能干扰血清素和脊髓中神经细胞（具体传递瘙痒信号）之间的沟通。这些细胞，被称为GRPR神经元，将来自皮肤的痒信号传递到大脑。为了达到这个目的，该研究小组，分离出血清素激活GRPR神经元所使用的受体。

为此，陈博士的研究小组，将一种引起瘙痒的物质注射到小鼠体内。他们也给小鼠服用激活神经细胞上各种血清素受体的化合物。最终，他们发现，被称为5HT1A的受体，是激活脊髓中瘙痒特异性GRPR神经元的关键。

为了证明他们有正确的受体，陈博士的研究小组也用一种阻断5HT1A受体的化合物治疗小鼠，这些小鼠抓痒更少。

Chen说：“我们一直想知道，为什么会发生这种痒-痛的恶性循环。我们的研究结果表明，事件实按照这种顺序发生的。首先，你抓挠，引起了疼痛的感觉。然后，你产生了更多的血清素来控制疼痛。但是，血清素不仅仅只是抑制疼痛。我们的新发现表明，它通过5HT1A受体激活GRPR神经元，使瘙痒变得更加严重。”

（生物通：王英）

延伸阅读：专访陈宙峰：Science，Nature解析痒的奥秘

生物通推荐原文摘要：
Descending Control of Itch Transmission by the Serotonergic System via 5-HT1A-Facilitated GRP-GRPR Signaling
Summary: Central serotonin (5-hydroxytryptophan, 5-HT) modulates somatosensory transduction, but how it achieves sensory modality-specific modulation remains unclear. Here we report that enhancing serotonergic tone via administration of 5-HT potentiates itch sensation, whereas mice lacking 5-HT or serotonergic neurons in the brainstem exhibit markedly reduced scratching behavior. Through pharmacological and behavioral screening, we identified 5-HT1A as a key receptor in facilitating gastrin-releasing peptide (GRP)-dependent scratching behavior. Coactivation of 5-HT1A and GRP receptors (GRPR) greatly potentiates subthreshold, GRP-induced Ca2+ transients, and action potential firing of GRPR+ neurons. Immunostaining, biochemical, and biophysical studies suggest that 5-HT1A and GRPR may function as receptor heteromeric complexes. Furthermore, 5-HT1A blockade significantly attenuates, whereas its activation contributes to, long-lasting itch transmission. Thus, our studies demonstrate that the descending 5-HT system facilitates GRP-GRPR signaling via 5-HT1A to augment itch-specific outputs, and a disruption of crosstalk between 5-HT1A and GRPR may be a useful antipruritic strategy.