顶级科学家张毅Cell表观遗传学新成果

　　

生物通报道  10月30日，著名华人科学家张毅（Yi Zhang）在《细胞》（Cell）杂志上再度发表重要研究论文，称证实体细胞核移植（Somatic Cell nuclear transfer，SCNT）后供体细胞存留的组蛋白甲基化修饰阻碍了胚胎发育。

SCNT又称体细胞克隆，作为动物细胞工程技术的常用技术手段，即把体细胞核移入去核卵母细胞中，使其发生重编程并发育为新的胚胎，这个胚胎最终发育为动物个体。用核移植方法获得的动物称为克隆动物。然而由于不明确的重编程缺陷，一直以来大多数的SCNT胚胎都无法发育成型。

在这篇新文章中，研究人员确定了供体细胞基因组H3K9me3是SCNT有效重编程的一个主要障碍。比较转录组分析结果显示，通过体外受精（IVF）生成的2细胞小鼠胚胎中重编程抵抗区（reprogramming resistant regions,RRRs）正常表达，而通过SCNT生成的胚胎则并非如此。研究人员证实在供体体细胞中RRRs具有较多的H3K9me3，异位表达H3K9me3去甲基化酶Kdm4d除去H3K9me3，不仅可以重激活大多数的RRRs，还大大提高了SCNT的效率。此外，他们还证实采用耗尽H3K9甲基转移酶的供体体细胞核可显著改善SCNT的效率。

新研究结果确定了H3K9me3是SCNT介导重编程的一个关键表观遗传障碍，并为改善哺乳动物克隆效率提供了一种有前景的方法。

几年前，汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)评出了的高影响力论文数量最多的研究人员。原北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授、霍华德•休斯医学研究院(HHMI)研究员张毅（现就职于哈佛医学院）成为分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多的前十位顶级科学家之一。其大量文章被Nature、Science和Cell等世界顶级生物科学杂志收录，是表观遗传学DNA甲基化研究领域的权威专家。

今年张毅教授课题组在表观遗传学领域也接连发表了一系列重要的研究成果。本月，张毅教授还在《细胞干细胞》（Cell stem cell）发表的研究论文中，证实在小鼠受精卵中Tet3和DNA复制介导了父源和母源基因组去甲基化。其不仅明确了两者各自在父源DNA去甲基化中的作用，并揭示出了Tet3对于母源基因组去甲基化的意外贡献（延伸阅读：顶级科学家张毅Cell子刊表观遗传学新文章 ）。

而在早些时候，张毅教授证实了小鼠受精卵中母本的组蛋白H3.3或其分子伴侣HIRA被耗尽，由此建立了缺乏核小体结构（ND）的父本原核。他们发现，ND原核形成了一种缺乏核孔复合体的核膜。在父本原核的形成过程中，核小体组装是核孔复合体装配的一个先决条件。这项研究发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上。

而在《Cell Reports》杂志上发表的另一篇研究论文中，张毅教授还鉴别出钙蛋白酶（calpains）调控了TET蛋白家族的稳定性。TET蛋白家族受到了Calpains介导的蛋白质降解的影响。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Embryonic Development following Somatic Cell Nuclear Transfer Impeded by Persisting Histone Methylation

Mammalian oocytes can reprogram somatic cells into a totipotent state enabling animal cloning through somatic cell nuclear transfer (SCNT). However, the majority of SCNT embryos fail to develop to term due to undefined reprogramming defects. Here, we identify histone H3 lysine 9 trimethylation (H3K9me3) of donor cell genome as a major barrier for efficient reprogramming by SCNT. Comparative transcriptome analysis identified reprogramming resistant regions (RRRs) that are expressed normally at 2-cell mouse embryos generated by in vitro fertilization (IVF) but not SCNT. RRRs are enriched for H3K9me3 in donor somatic cells and its removal by ectopically expressed H3K9me3 demethylase Kdm4d not only reactivates the majority of RRRs, but also greatly improves SCNT efficiency. Furthermore, use of donor somatic nuclei depleted of H3K9 methyltransferases markedly improves SCNT efficiency. Our study thus identifies H3K9me3 as a critical epigenetic barrier in SCNT-mediated reprogramming and provides a promising approach for improving mammalian cloning efficiency.