饮食、炎症和癌症之间联系的关键因素

　　

生物通报道：最近，美国奥克兰儿童医院研究所（CHORI）的一个研究小组发现，一类被称为鞘脂（sphingolipids）的脂质，可能是饮食、炎症和癌症之间关系的一个重要环节。相关研究结果发表在本周的《临床调查杂志》（Journal of Clinical Investigation）。在研究中，Julie Saba博士和他的研究小组提供证据表明，一种称为鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的鞘脂代谢物——存在于哺乳动物食品，也可由正常人体细胞产生——可能会导致结肠炎症、炎症性肠病（IBD）和炎症相关的结肠癌，而大豆和植物型鞘脂（称为sphingadienes），可以预防这些疾病。

炎症和癌症之间的关系已经被确认了超过一百年。这种关系在结肠癌的发生中尤为明显，因为IBD患者比普通人有更高的结肠癌发病率。有越来越多的证据表明，炎症可导致早期的致癌作用，即在细胞转化的过程中，在这个过程中，细胞获得了肿瘤特征的许多方面。随着国家工业化，IBD和结肠癌发病率有所上升，表明饮食和营养的变化，会导致结肠炎和结肠炎相关的结肠癌。

生物活性的鞘脂，通过它们调节程序性细胞死亡通路、应激反应、免疫力和炎症的能力，在致癌作用中发挥基础作用。鞘脂代谢的影响，在结肠癌中尤其息息相关，因为肠上皮暴露于膳食鞘脂分解生成的鞘脂代谢物。S1P，哺乳动物鞘脂的最终分解产物，是一种促炎症信号脂质，可促进细胞生长和癌变。在恶性转化和结肠癌进展过程中，遗传变化出现在肠组织中，包括生成S1P的酶增加和S1P裂解酶（SPL，催化S1P降解）降低。这些变化可导致肠黏膜中的S1P积累。

为了探讨S1P积累对炎症和肿瘤发生的影响，研究人员制备了一种小鼠模型，其肠道组织中缺乏SPL。然后，他们用一种化学诱导的结肠炎相关肠癌模型，表征其响应。与对照组小鼠相比，突变小鼠表现出更多的炎症和更高的肿瘤发生率。利用小鼠和细胞培养实验相结合，科学家们发现了一连串的S1P下游步骤，最终这导致两个肿瘤抑制蛋白质的沉默，这两个蛋白质的功能是防止肿瘤的形成。

与S1P的促癌作用形成对照，研究人员表明，当给小鼠喂食大豆或植物型鞘脂（称为sphingadienes）时，它们不能被代谢为S1P，反而通过增加肠道组织中的SPL水平，增强S1P的代谢。此外，用sphingadiene治疗小鼠，可减少炎症、IBD症状和肿瘤发生率。最后，研究人员表明，与对照组相比，在IBD患者的结肠中S1P相关基因表达增加。

研究表明，虽然哺乳动物的鞘脂可能促进炎症及癌变，但是植物/大豆鞘脂不能被转换成S1P，是抗炎性的，可降低几种癌症信号通路的活性。数据表明，膳食鞘脂，根据它们能否被代谢成S1P，可能增强或抑制结肠癌的发生。

结果显示，饮食、炎症和癌症之间存在一种机制，并提供证据支持，深入调查sphingadienes作为结肠癌风险患者的化学预防剂，例如患有IBD的儿童和成人。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Sphingosine-1-phosphate lyase downregulation promotes colon carcinogenesis through STAT3-activated microRNAs
Abstract: Growing evidence supports a link between inflammation and cancer; however, mediators of the transition between inflammation and carcinogenesis remain incompletely understood. Sphingosine-1-phosphate (S1P) lyase (SPL) irreversibly degrades the bioactive sphingolipid S1P and is highly expressed in enterocytes but downregulated in colon cancer. Here, we investigated the role of SPL in colitis-associated cancer (CAC). We generated mice with intestinal epithelium-specific Sgpl1 deletion and chemically induced colitis and tumor formation in these animals. Compared with control animals, mice lacking intestinal SPL exhibited greater disease activity, colon shortening, cytokine levels, S1P accumulation, tumors, STAT3 activation, STAT3-activated microRNAs (miRNAs), and suppression of miR-targeted anti-oncogene products. This phenotype was attenuated by STAT3 inhibition. In fibroblasts, silencing SPL promoted tumorigenic transformation through a pathway involving extracellular transport of S1P through S1P transporter spinster homolog 2 (SPNS2), S1P receptor activation, JAK2/STAT3-dependent miR-181b-1 induction, and silencing of miR-181b-1 target cylindromatosis (CYLD). Colon biopsies from patients with inflammatory bowel disease revealed enhanced S1P and STAT3 signaling. In mice with chemical-induced CAC, oral administration of plant-type sphingolipids called sphingadienes increased colonic SPL levels and reduced S1P levels, STAT3 signaling, cytokine levels, and tumorigenesis, indicating that SPL prevents transformation and carcinogenesis. Together, our results suggest that dietary sphingolipids can augment or prevent colon cancer, depending upon whether they are metabolized to S1P or promote S1P metabolism through the actions of SPL.