Cancer Res：有效治疗乳腺癌的“组合拳”

癌细胞的失控生长，是因为它们能够劫持细胞的正常生长程序和检查点。通常治疗后，主要的癌症信号通路关闭后将会打开另一个癌症信号转导通路，从而为癌细胞的生存开通一条巧妙的逃生路线。最近，美国凯斯西储大学的研究人员称，从一开始就使用两种药物，可预测和阻断那条备用轨道。相关研究结果发表在最近的《Cancer Research》杂志。

　　

生物通报道：癌细胞的失控生长，是因为它们能够劫持细胞的正常生长程序和检查点。通常治疗后，主要的癌症信号通路关闭后将会打开另一个癌症信号转导通路，从而为癌细胞的生存开通一条巧妙的逃生路线。最近，美国凯斯西储大学的研究人员称，从一开始就使用两种药物，可预测和阻断那条备用轨道。相关研究结果，由凯斯综合癌症基础研究中心副主任、药理学系副主席Ruth Keri教授带领，发表在最近的《Cancer Research》杂志。

当然，这种努力不是简单的翻倍。科学家必须选择可精确抗衡癌细胞举动的特定药物。基本上，Keri和她的同事们使用一种药物雷帕霉素（rapamycin），来阻止癌细胞的生长，和另一种药物达沙替尼（dasatinib），诱使癌细胞认为原有的生长仍在迅速进行。

科学家们选择药物雷帕霉素——mTOR（哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白）蛋白的一种抑制剂，和达沙替尼——阻断Src家族激酶（SFKs）的一种药物。有趣的是，当单独使用时，这两种药物在乳腺癌治疗中都未显示出明显的临床疗效。正在进行的临床试验，将达沙替尼或雷帕霉素，与其他疗法相结合，已被证明是有前途的；然而，这项研究首次表明，这两种药物的组合，在治疗乳腺癌可能是有益的。

癌细胞如何生长，雷帕霉素和达沙替尼如何打断这一过程？mTOR发出信号要求癌症特征的细胞快速生长。如果mTOR信号受阻，另一个蛋白AKT（蛋白激酶B），会接管并发信号让癌症继续生长和生存下去。SFKs也与mTOR和AKT合作，发送信号促进肿瘤的生长。

Keri实验室的研究人员发现，达沙替尼可阻断SFKs发送信号，没有SKF信号，AKT就未得到“mTOR信号已被雷帕霉素关闭”的信息。因此，AKT就不知道介入并接管mTOR“发送肿瘤继续增长的必要信号”的工作。

Keri说：“我们发现，如果将这两种药物放在一起，你就能够比单独使用其中一种药物更好地杀死肿瘤。这是重要的发现。使用两种药物，胜过只选择其中一种药物。”

研究人员使用两种不同的乳腺癌小鼠模型，来证明这种药物组合的疗效。磁共振成像（MRI），相同类型的成像，可让研究人员定期观察患者的肿瘤生长。当小鼠最终形成肿瘤时，一个实验组接受雷帕霉素和达沙替尼双重治疗，另一个实验组只用雷帕霉素治疗，而另一个实验组只用达沙替尼治疗，最后一组用安慰剂治疗做对照。

在用雷帕霉素和达沙替尼组合治疗的小鼠中，肿瘤缩小或消失。当接收双重治疗的时候，这个实验组中没有哪一只小鼠经历肿瘤生长。相反，在只接受一种药物治疗的实验组中，小鼠经历了持续的肿瘤生长。在安慰剂对照组中，在整个研究过程中肿瘤都生长迅速。

更糟的是，在接受单药治疗的实验组中，当停止治疗时，在几天内肿瘤会回到它们原来的尺寸，甚至变得更大。当联合药物治疗停止时，肿瘤再生长被大大延迟了数周。Keri说：“双重治疗能明显地延迟肿瘤的再生长。”

Keri和她的团队接下来希望启动一项临床试验，以确定这种联合治疗，在人类中是否也具有小鼠中的同样疗效。第一步将是评估，人类可以是否应对这种药物组合，而不被其毒性压倒。对于他们来说，小鼠没有表现出毒性问题。

Keri说：“我们希望在人类试验中看到小鼠模型中的相同疗效，最终，停止或明显延迟肿瘤的生长。”

（生物通：王英）

延伸阅读：《JCO》：赫赛汀加辅助化疗提高乳腺癌生存率

生物通推荐原文摘要：
Combined SFK/mTOR Inhibition Prevents Rapamycin-Induced Feedback Activation of AKT and Elicits Efficient Tumor Regression
Abstract: Resistance to receptor tyrosine kinase (RTK) blockade in breast cancer is often mediated by activation of bypass pathways that sustain growth. Src and mammalian target of rapamycin (mTOR) are two intrinsic targets that are downstream of most RTKs. To date, limited clinical efficacy has been observed with either Src or mTOR inhibitors when used as single agents. Resistance to mTOR inhibitors is associated with loss of negative feedback regulation, resulting in phosphorylation and activation of AKT. Herein, we describe a novel role for Src in contributing to rapalog-induced AKT activation. We found that dual activation of Src and the mTOR pathway occurs in nearly half of all breast cancers, suggesting potential cross-talk. As expected, rapamycin inhibition of mTOR results in feedback activation of AKT in breast cancer cell lines. Addition of the Src/c-Abl inhibitor, dasatinib, completely blocks this feedback activation, confirming convergence between Src and the mTOR pathway. Analysis in vivo revealed that dual Src and mTOR inhibition is highly effective in two mouse models of breast cancer. In a luminal disease model, combined dasatinib and rapamycin is more effective at inducing regression than either single agent. Furthermore, the combination of dasatinib and rapamycin delays tumor recurrence following the cessation of treatment. In a model of human EGFR-2–positive (HER2+) disease, dasatinib alone is ineffective, but potentiates the efficacy of rapamycin. These data suggest that combining mTOR and Src inhibitors may provide a new approach for treating multiple breast cancer subtypes that may circumvent resistance to targeted RTK therapies.