Stem Cells：用毒素分泌干细胞来治疗脑瘤

　　

生物通报道：目前，美国马萨诸塞州总医院哈佛干细胞研究所的科学家，设计了一种新方法，用干细胞来抗击脑瘤。该研究小组由神经系统科学家Khalid Shah博士带领，他最近证明了装载有抗癌疱疹病毒的干细胞的价值，现在他们开发出一种方法，通过基因改良干细胞，使它们能够产生和分泌肿瘤杀伤毒素。相关研究结果发表在2014年10月24日的《Stem Cells》杂志（2014年最新影响因子7.133）。

在这项研究中，Shah的研究小组指出，在脑瘤切除后，分泌毒素的干细胞，可被用来铲除残存在小鼠大脑中的癌细胞。干细胞被放在封装于一种可生物降解凝胶中的位置。这种方法解决了可能导致最近临床试验失败的传递问题，这些试验旨在将纯化的肿瘤杀伤毒素传递到患者大脑中。Shah和他的研究小组目前正在寻求FDA的批准，将他们开发的这种以及其他干细胞方法，带到临床试验中去。

Shah指导马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的分子神经病治疗和成像实验室，他指出：“癌症杀伤毒素已被成功地用于各种血肿瘤，但是它们并不像在实体瘤中那样有疗效，因为肿瘤不可获得，毒素的半衰期很短。”

他说：“几年前，我们发现，干细胞可以连续地将这些治疗毒素传递给脑部肿瘤，但是首先我们需要通过遗传手段改造干细胞，使其能抵制不被毒素杀死。现在，我们有抗毒素的干细胞，可以制造并释放抗癌药物。”

细胞毒素对于所有细胞都是致命的，但是自20世纪90年代后期以来，研究人员已经能够用一种方式来标记毒素，使它们只进入具有特殊表面分子的癌细胞；使得一种毒素能够进入癌细胞，而不会对正常细胞构成风险。一旦在细胞内，毒素就会破坏细胞制造蛋白质的能力，在几天内，细胞开始死亡。

Shah的干细胞可以逃脱这种命运，因为它们是用一种突变制成的，这个突变不允许毒素在细胞内起作用。抗毒素干细胞也有额外一点的遗传密码，使它们能制造和分泌毒素。这些毒素所遇到的任何癌细胞，都没有这种自然防御，因此会死亡。Shah及其研究小组，诱导人神经干细胞中的毒素抗性，随后设计它们产生导向毒素。

Shah说：“我们在一种临床相关的脑瘤小鼠模型中，测试了这些干细胞，在那里你切除肿瘤，然后将干细胞植入被封装在切除腔内的一个凝胶中。经过所有分子和成像分析，跟踪脑肿瘤中这些蛋白质合成的抑制，我们的确看到，毒素杀死了癌细胞，最终延长了切除脑瘤动物模型的生存期。”

Shah接下来计划，将毒素分泌干细胞，与其研究小组开发的许多不同治疗性干细胞相结合，来进一步提高胶质母细胞瘤小鼠模型中的阳性结果，这种肿瘤是成年人中最常见的脑肿瘤。Shah预计，他将在未来的五年之内，把这些疗法带入临床试验。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Engineering toxin-resistant therapeutic stem cells to treat brain tumors
Abstract：Pseudomonas exotoxin (PE) potently blocks protein synthesis by catalyzing the inactivation of elongation factor-2 (EF-2), and PE-cytotoxins have been used as anti-tumor agents. However, their effective clinical translation in solid tumors has been confounded by off-target delivery, systemic toxicity and short chemotherapeutic half-life. To overcome these limitations we have created toxin-resistant stem cells by modifying endogenous EF-2, and engineered them to secrete PE-cytotoxins targeting IL13Rα2 and EGFR expressed by many glioblastomas (GBM). Molecular analysis correlated efficacy of PE-targeted cytotoxins with levels of cognate receptor expression, and optical imaging was applied to simultaneously track the kinetics of protein synthesis inhibition and GBM cell viability in vivo. Stem cell-based delivery of IL13-PE in a clinically-relevant GBM resection model led to increased long-term survival of mice compared to IL13-PE protein infusion. Moreover, multiple patient-derived GBM lines responded to treatment, underscoring its clinical relevance. In sum, integrating stem cell-based engineering, multimodal imaging and delivery of PE-cytotoxins in a clinically-relevant GBM model represents a novel strategy and a potential advancement in GBM therapy.