PNAS：渐冻人是一种蛋白质聚集疾病

最近，康奈尔大学的化学研究人员，利用一种技术阐释单个蛋白的微妙变化，对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的根本原因，提出了新的见解。第一项研究，证明了脉冲两极电子自旋共振（ESR）光谱学技术的原理，于2014年10月7日发表在《Biophysical Journal》杂志；第二项研究，利用这种技术和其他技术，将ALS症状与蛋白质聚集联系起来，是与斯克里普斯研究所的合作者共同完成，发表在2014年10月14日的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：最近，康奈尔大学的化学研究人员，利用一种技术阐释单个蛋白的微妙变化，对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的根本原因，提出了新的见解。

康奈尔大学化学和生物化学系教授Brian Crane，指导了这项研究，随后他和物理化学教授Jack Freed，以及康奈尔大学国家先进ESR技术生物医学中心副主任Petr Borbat一起，开发了一种光谱分析法，检测溶液中含铜蛋白质的细微变化。

第一项研究，证明了脉冲两极电子自旋共振（ESR）光谱学技术的原理，于2014年10月7日发表在《Biophysical Journal》杂志；第二项研究，利用这种技术和其他技术，将ALS症状与蛋白质聚集联系起来，是与斯克里普斯研究所的合作者共同完成，发表在2014年10月14日的《PNAS》杂志。

ALS是一种复杂的神经退行性疾病，也常有遗传因素。科学家很早就知道其中一个罪魁祸首基因，编码“超氧化物歧化酶1”（SOD1）——一种关键的含铜酶，这种酶可通过破坏自由基，保护细胞免受氧化损伤。

Crane说，科学家们推测，ALS是一种与神经元氧化损伤有关的疾病，这种假设可能仍然是真实的。但是他和同事们对另一个假说提出了强有力的证据：SOD1突变可通过破坏SOD1蛋白结构，引起ALS。这会导致蛋白质的运动增加，Crane将其比作“呼吸”。这种运动促使蛋白质聚集或集合在一起，这是对健康细胞有害的一个事件。

Crane说：“ALS，通过这种形式，似乎是一种蛋白质聚集疾病，很像阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。”

很长一段时间以来，人们已经研究了SOD1突变以试图理解ALS，但是研究发现，正常蛋白质和突变蛋白质的性能是非常相似的。通过利用ESR光谱学，科学家们首次看到了二者之间明确的差异。Crane说，通过用其他方法验证，研究人员表明，蛋白质的动态戏剧性地被突变所改变，它们表现出聚集的倾向。

在《PNAS》这篇论文中，X射线散射也被用来研究蛋白质结构变化和彼此相互作用的能力。研究人员发现，蛋白质聚集的水平与ALS症状的严重程度相关。

Crane说，他们的结论指出了一种可能性，即ALS更有可能与毒性聚集有关，可能与突变对SOD1活性的影响更少相关。ALS是一种迟发性疾病，患者在生命中后期受其影响。他说：“SOD1的散发突变，是由自然过程引起，但是，它们是否会真正产生这种疾病，仍不清楚。”

（生物通：王英）

延伸阅读：PNAS：首次制备ALS/dementia小鼠模型

生物通推荐原文：
Gregory E. Merz, Peter P. Borbat, Ashley J. Pratt, Elizabeth D. Getzoff, Jack H. Freed, Brian R. Crane. Copper-Based Pulsed Dipolar ESR Spectroscopy as a Probe of Protein Conformation Linked to Disease States. Biophysical Journal, Vol. 107, Issue 7, p1669–1674.

Ashley J. Pratt, David S. Shin, Gregory E. Merz, Robert P. Rambo, W. Andrew Lancaster et al. Aggregation propensities of superoxide dismutase G93 hotspot mutants mirror ALS clinical phenotypes. PNAS 2014 ; published ahead of print October 14, 2014, doi:10.1073/pnas.1308531111.