Nature：对抗慢性感染的新招

　　

生物通报道  那些不愿意吃下别人的粪便来对抗顽固艰难梭菌感染（CDI）的患者有可能很快会少一些反胃感，并可能会更健康。根据一项肠道菌群的遗传序列分析结果，恢复健康或许只需要少数的细菌种类。这些发表在10月23日《自然》（Nature）杂志上的研究表明，细菌通过改变肠道中胆汁酸的成分来抵御了感染。

尽管抗生素创造了很多的奇迹来对抗无数的感染，它们也消灭掉了居住于人类肠道中的大批有益菌。这样广泛且无差别的破坏为传染性病原体，包括艰难梭菌铺平了道路。艰难梭菌可引起严重的腹泻、腹痛，如果不及时治疗，甚至会导致死亡。在过去十年里，在全国各地的医院中艰难梭菌感染已增长至“泛滥的比例”，每年有近25万美国人受累。战胜艰难梭菌尤其具有挑战性，因为尽管标准的抗生素治疗方案能够消除大多数的感染，残留的细菌孢子可以在胃酸中生存，使得细菌在数周或数月后重新露面。

近期看到的一个医学趋势是，艰难梭菌感染复发的患者转向了一种出人意料的治疗资源：补充肠道菌群，即健康个体的粪便物（延伸阅读：NEJM奇闻：用粪便来治病？ ）。在近期取得成功的一些实验中，有一项实验利用冷冻形式的粪便移植物——装入胶囊的粪便颗粒抑制住了20名患者其中18人的感染。

除了“令人反感”这一因素，还有一些安全问题也困扰着粪便移植。尽管没有与粪便移植相关的特异健康问题被报告出来，一些研究人员认为虽然进行了广泛的筛查，每个样本花费了数千美元，理论上仍然存在传播感染的风险。“粪便样本中可以包含正常菌群，但也包含了此时此刻无法定量的生物体和化合物。因此，一个粪便样本，即便是来自健康供体，也总是萦绕着疑惑，”论文的共同作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Eric Pamer说。

德克萨斯A&M大学微生物学家Joseph Sorg（未参与该研究）说，阐明患者将什么放入了他们的身体中至关重要。“如果你有一种针对性的方法，你可以给予患者一组特定的细菌，它们可在一个受控的环境中提供抵抗力。”

Pamer的研究小组开发出了这样一种方法。研究人员对小鼠和人类的肠道菌群进行了测序，以寻找能够消除感染的细菌物种。他们发现在抗生素治疗的小鼠中，抵抗艰难梭菌感染与
C. scindens以及较小程度上另外的10种细菌种类强相关。对接受干细胞移植操作、使得他们容易受到艰难梭菌感染的人类患者的肠道菌群进行类似研究，还指出了C. scindens是抵抗感染最有力的资源。

给予接受抗生素治疗的艰难梭菌感染小鼠C. scindens，可显著提高生存率显著达到80%，而对照物质则只有50%。C. scindens加上三个艰难梭菌抑制菌组成的一种鸡尾酒增加有效，导致了100%的生存。此外，C. scindens和细菌鸡尾酒的丰度与抵抗力显著相关。

接下来，Pamer调查了C. scindens介导抑制感染的潜在机制，他们将焦点放在微生物表达7A羟基固醇脱氢酶的能力上。在肠道细菌中这种酶对于在结肠中将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸起至关重要的作用。艰难梭菌孢子将初级胆汁酸的存在解读为一种它们在肠道中应该开始生长的信号。

研究人员猜测，C. scindens有可能通过阻断这一信号阻止了艰难梭菌生长。为了证实这一猜测，他们给培养皿加入抗生素接触小鼠的肠道内容物。如预期的那样，C. scindens抑制了艰难梭菌。但当他们添加入一种结合胆汁酸的化学物质时，艰难梭菌旺盛生长，表明C. scindens介导的对艰难梭菌的抑制依赖于改变内源性胆汁酸。

密歇根大学传染病医生Vincent Young（未参与该研究）说：“许多人将目光投向利用细菌来介导对艰难梭菌的定植抗力。但这篇论文对于确定其发生的有效机制真的大有帮助。”

Pamer的研究小组正在继续探索肠道菌群以寻找能够解决其他抗生素耐药病原体的有益菌。该研究小组最近获得了美国食品药物管理局的批准开展一项2期试验调查“自体移植”。在这一操作程序中，采用了骨髓移植手术前患者正常的粪便物来重建这些对艰难梭菌感染敏感者的肠道菌群。这种想法是认为，吃下自己的粪便将比一个陌生人的粪便要安全，并且有可能更可口。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

C.G. Buffie et al., “Precision microbiome restoration of bile-acid-mediated resistance to Clostridium difficile,” Nature, doi:10.1038/nature13828, 2014.