PNAS阐述线粒体疾病新理论

　　

生物通报道：最近，由一位先驱科学家开展的新研究，详细阐述了线粒体功能的微小变化，如何能导致一系列常见的代谢性和退行性疾病。线粒体是我们细胞内产生能量的微小结构，含有自己的DNA。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

这项新研究表明，每个细胞中几千个线粒体DNA内的突变体和正常线粒体DNA比率如果发生微小变化，会导致核DNA内许多基因的表达发生突然的变化。

本研究负责人、费城儿童医院线粒体和表观医学中心主任Douglas C. Wallace博士指出：“这些研究表明，相同线粒体DNA突变的细胞比例如果发生微小变化，可导致各种不同的临床表现，这些研究向传统模型——一个单个突变导致一种单一的疾病——发出了挑战。该研究对理解代谢性和神经退行性疾病，如糖尿病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病以及人类衰老，提供了关键的见解。”

Wallace说：“线粒体DNA突变水平的小幅增加引起的核基因表达的离散变化，类似于给冰加热所造成的相变。当加热时，冰突然变成水，随着更多的热，水突然变成蒸汽。”这里，一个量变（线粒体DNA突变比例的增加）可导致一个质变（核基因表达的同等变化，连同临床症状的离散变化）。

线粒体，以数百或数千个拷贝，存在于每个细胞核外面，线粒体有它们自己的DNA，不同于细胞核内众所周知的DNA。虽然线粒体DNA（mtDNA）比核DNA具有更少的基因，但是mtDNA可与核DNA交换信号，并参与生命必不可少的复杂生化反应网络。

Wallace当前的研究停留在，调查40多年来的线粒体奥秘。在1988年，他首次证明，线粒体DNA突变可引起人类疾病。他继续进行了大量研究，调查mtDNA突变通过破坏身体能量生产从而引发罕见和常见疾病的作用机制。

在目前的研究中，Wallace的研究小组调查了线粒体DNA一个特殊碱基中稳步增长的致病突变水平所产生的影响。

研究人员已经知道，如果人线粒体DNA的10%到30%含有这个突变，那么这个人可能会患糖尿病，有时候是自闭症。具有50%到90% mtDNA突变水平的人，会患上其他多系统疾病，特别是MELAS综合征，这种严重疾病包括大脑和肌肉损伤。超过90%的水平，患者死于婴儿期。

当前的研究是在体外培养的人类细胞中进行，Wallace及其同事们分析了具有不同水平的这种致病mtDNA突变的细胞，以确定它对细胞基因表达的影响。研究人员测量了细胞结构和功能、核基因表达和不同蛋白质生产的变化。

Wallace说：“线粒体突变会损坏它们产生能量的能力，线粒体会向细胞核发出遇险信号。但是，细胞核仅以数量有限的方式做出反应。”这些反应可能体现在，对患者离散的、深刻的影响。

研究结果可以延伸至一般情况
Wallace认为，这项研究的医学意义，可以延伸到相对罕见疾病（通常被分类为线粒体疾病）的范围以外。基因表达谱——mtDNA突变触发大脑疾病的基因活动模式，类似于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病中发现的结果。Wallace说：“这项研究结果提供了有力证据证明了一个概念，即，常见的代谢性疾病，如糖尿病和肥胖、心脏和肌肉疾病以及神经退行性疾病，根源都在于故障线粒体的能量不足。因此，这一概念，将以前被认为彼此完全分离的一组疾病集合在一起。”

值得注意的是，Wallace补充说，这项研究还与衰老有关。因为线粒体突变会随着年龄的增长而积累，线粒体能量生产下降，会对心脏、大脑和维持健康和生命的相关生物系统，产生有害影响。

Wallace称，该研究下一步包括，调查不同的疾病与当前细胞研究中发现的各种急剧相变，有何关系。当前研究中发现的一些细胞变化、信号模式和蛋白质活性水平，可能成为疾病研究和药物开发的有用生物标志物。他补充说：“例如，对可能逆转线粒体DNA突变细胞基因表达谱变化的潜在药物进行临床前筛选，可能揭示出新的治疗方法。”

Wallace目前的研究巩固了他职业生涯中所提出的论点，即线粒体在所有常见人类疾病中发挥一个主要的、但很大程度上未被发现的作用。他一直认为，传统的生物医学方法集中于解剖学和个别器官，并不能提供系统生物学、生物能学集中方法产生的见解。

Wallace的模式转变假设，在生物医学中仍有争议。他说，这项最新研究意味着，常见疾病的复杂性，根源在于mtDNA突变中持续的线性变化和核基因表达中不连续的突然相变之间，断开了联系。如果他关于线粒体作用的整体言论争取到了更广泛的接受，目前的研究结果可能会对我们了解和治疗疾病，提供有用的通用工具。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Progressive increase in in mtDNA 3243A>G heteroplasmy causes abrupt transcriptional reprogramming
Abstract：Variation in the intracellular percentage of normal and mutant mitochondrial DNAs (mtDNA) (heteroplasmy) can be associated with phenotypic heterogeneity in mtDNA diseases. Individuals that inherit the common disease-causing mtDNA tRNALeu(UUR) 3243A>G mutation and harbor ∼10–30% 3243G mutant mtDNAs manifest diabetes and occasionally autism; individuals with ∼50–90% mutant mtDNAs manifest encephalomyopathies; and individuals with ∼90–100% mutant mtDNAs face perinatal lethality. To determine the basis of these abrupt phenotypic changes, we generated somatic cell cybrids harboring increasing levels of the 3243G mutant and analyzed the associated cellular phenotypes and nuclear DNA (nDNA) and mtDNA transcriptional profiles by RNA sequencing. Small increases in mutant mtDNAs caused relatively modest defects in oxidative capacity but resulted in sharp transitions in cellular phenotype and gene expression. Cybrids harboring 20–30% 3243G mtDNAs had reduced mtDNA mRNA levels, rounded mitochondria, and small cell size. Cybrids with 50–90% 3243G mtDNAs manifest induction of glycolytic genes, mitochondrial elongation, increased mtDNA mRNA levels, and alterations in expression of signal transduction, epigenomic regulatory, and neurodegenerative disease-associated genes. Finally, cybrids with 100% 3243G experienced reduced mtDNA transcripts, rounded mitochondria, and concomitant changes in nuclear gene expression. Thus, striking phase changes occurred in nDNA and mtDNA gene expression in response to the modest changes of the mtDNA 3243G mutant levels. Hence, a major factor in the phenotypic variation in heteroplasmic mtDNA mutations is the limited number of states that the nucleus can acquire in response to progressive changes in mitochondrial retrograde signaling.