PNAS：抗生素可能是细菌传播的帮凶

有些感染病原菌的人，会将病菌传播给其他人，而自己却没有症状。现在，斯坦福大学医学院的研究人员，知道了其中的原因。相关研究结果发表在2014年10月20日的《PNAS》。

　　

生物通报道：有些感染病原菌的人，会将病菌传播给其他人，而自己却没有症状。现在，斯坦福大学医学院的研究人员，知道了其中的原因。

当科学家给感染鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium，一种细菌可引起食物中毒）的小鼠口服抗生素时，极少数小鼠——所谓的“超级传播者”，几周来其粪便有大量的沙门氏菌脱落——仍然保持健康；它们不受疾病或抗生素的影响。其余的小鼠病情加重，而不是更好，奇怪的是，像超级传播者那样在粪便中有沙门氏菌脱落。研究结果指出了超级传播者能够保持无症状的一个原因。他们也提出了有关“亚治疗剂量抗生素在畜牧中广泛常规使用”的不祥问题。

在美国大约有80%的抗生素被用于畜牧业——主要有牛、猪和鸡，因为这样做可以提高动物的增长率。专家已经对这种做法会引起耐药性病原菌表示担忧。但是，2014年10月20日在《PNAS》发表的一项新研究，强调了一个完全不同的问题。

本文资深作者、微生物学和免疫学副教授Denise Monack博士称：“我们已经证明，服用抗生素的感染小鼠的免疫状态，可以影响这只小鼠将如何患病，也对疾病传播有影响。如果这也适用于牲畜，我认为这将具有明显的公共健康影响。我们需要考虑这样一种可能性，即，我们不仅正在选择耐抗生素细菌，也会损害我们家畜的健康，并提高传染性病原体在它们和我们之间的传播。”

通过侵入肠道，鼠伤寒沙门氏菌会产生一种强大的炎症诱导内毒素，在美国，这种毒素每年可导致大约100万例食物中毒、19000人住院和近400人死亡。通过粪口传播，细菌从一个人传递到另一个人，众所周知这会在传染者之间产生一种奇怪的病理学模式：这些感染者有70%到90%有相当少量的细菌脱落（因此不传染）。但是，剩下的10%到30%——超级传播者——仍无症状，但是有大量的细菌脱落，从而引起大量病原体在群体内传播。这种二分法的原因尚不清楚。

逃避检测
Monack说，从公共健康的角度来看，了解如何轻松和快速地识别超级传播者，可以有助于减少甚至防止传染病。然而，超级传播者似乎不会患病，所以它们能避开治疗。目前，确定一个人或家畜属于哪一类的唯一方法是，检测每个个体的粪便，即使在牲畜当中这个程序都不方便。

但是斯坦福研究小组发现，超级传播者和非超级传播者的免疫系统处于不同的状态，从而提出了这样一种可能性，即，用血液测试可以更实用地识别出超级传播者。

Monack说：“小鼠沙门氏菌感染并不少见，谷仓中的小鼠可以在很长一段时间内感染沙门氏菌，而不会生病。它们东奔西跑非常健康。它们是沙门氏菌的‘快乐小培育器’。”

在Monack的实验中中，有超过五分之一的沙门氏菌感染小鼠是超级传播者。她指出：“我们使用的小鼠是近交系。所以响应沙门氏菌的这种差异，不只是一个简单的遗传突变事件。”

斯坦福大学的研究人员先前发表研究表明，给非超级传播者小鼠口服抗生素，会杀死一些有益微生物，它们通常栖息在哺乳动物的肠道中，提供保护对抗入侵的病原体，从而使它们粪便中的沙门氏菌脱落迅速增加。

在这项新研究中，科学家给沙门氏菌感染小鼠服用抗生素——链霉素。他们对结果感到惊讶。一夜之间，粪便中有相对低水平沙门氏菌脱落的大多数小鼠，现在在其肠道和粪便中显示出非常高水平的病原菌。几天后，这些抗生素治疗的、之前低脱落的小鼠明显变得患病。Monack说：“它们体重减轻，皮毛起皱，蜷缩在笼子的角落里。它们也开始有更大数量的细菌脱落。”它们中的一些死去。然而，最令人惊讶的是，超级传播者不断有大量的细菌脱落，同时保持无忧无虑无症状。对动物肠道的检测表明，之前非超级传播者的肠道中沙门氏菌浓度，现在比得上超级传播者。

给小鼠服用另一种抗生素——新霉素，也产生了相同的结果。

无症状的超级传播者
该研究的第一作者、博士后研究人员Smita Gopinath表明，虽然所有的动物其肠道中都有致病菌，但是超级传播者——尽管比其他小鼠携带更高水平的肠道沙门氏菌和具有更多的肠道炎症——具有一种抑制的免疫反应：它们的几个重要促炎症信号（由不同类型的免疫细胞分泌，以使免疫系统激发成一种抗菌状态）的整体系统水平，比从非超级传播者变换为患病超级传播者的那些小鼠更低。

Monack说，这解释了为什么超级传播者没有症状。超级传播者没有对病原体产生高度免疫反应，而仅仅只是摆脱它的存在。她说：“它们不是与细菌竞争，而是容忍它。它们的免疫细胞已经被重新激发，不是以同样的方式响应肠道中的炎症信号。”

Monack说：“抗生素实际上会在沙门氏菌小鼠群体中恰恰引起相反的预期效果。超级传播者保持健康，并不断脱落细菌和传播疾病。它们以某种方式应对沙门氏菌。其他小鼠脱落较以前更多的细菌，虽然它们病太重不能传播许多疾病。”

被以前的非超级传播者小鼠大量脱落的细菌，与真实的超级传播者脱落的细菌一样有传染性和致命性。

这可能发生在人类身上吗？
Monack说，在小鼠中显示的这种现象，在人类中尚未证明，但是应该能检查出来。她说：“我们人类不应该随便地服用抗生素。我们需要考虑，当全面给动物服用抗生素，或者我们自身服用抗生素的时候，它们是否总是有益的？”

从积极的一面来看，她说：“如果我们能查明，是什么导致了超级传播者中的这种免疫抑制，可能就会帮助我们抑制慢性炎症肠道疾病患者的症状，例如克罗恩病或炎症性肠病。”

（生物通：王英）

延伸阅读：细菌如何进化出抗生素耐药性？

生物通推荐原文摘要：
Role of disease-associated tolerance in infectious superspreaders
Abstract: Natural populations show striking heterogeneity in their ability to transmit disease. For example, a minority of infected individuals known as superspreaders carries out the majority of pathogen transmission events. In a mouse model of Salmonella infection, a subset of infected hosts becomes superspreaders, shedding high levels of bacteria (>108 cfu per g of feces) but remain asymptomatic with a dampened systemic immune state. Here we show that superspreader hosts remain asymptomatic when they are treated with oral antibiotics. In contrast, nonsuperspreader Salmonella-infected hosts that are treated with oral antibiotics rapidly shed superspreader levels of the pathogen but display signs of morbidity. This morbidity is linked to an increase in inflammatory myeloid cells in the spleen followed by increased production of acute-phase proteins and proinflammatory cytokines. The degree of colonic inflammation is similar in antibiotic-treated superspreader and nonsuperspreader hosts, indicating that the superspreader hosts are tolerant of antibiotic-mediated perturbations in the intestinal tract. Importantly, neutralization of acute-phase proinflammatory cytokines in antibiotic-induced superspreaders suppresses the expansion of inflammatory myeloid cells and reduces morbidity. We describe a unique disease-associated tolerance to oral antibiotics in superspreaders that facilitates continued transmission of the pathogen.