华人女学者《Nature Medicine》发表血液病新成果

　　

生物通报道：根据华盛顿大学医学院的一项最新研究报道，至少有2%的40岁以上人群和5%的70岁以上人群，在其血细胞中具有白血病和淋巴瘤相关突变。相关研究结果发表在2014年10月19日的《Nature Medicine》杂志。

该研究报道称，作为衰老过程的一部分，体细胞中的突变可随机积聚，大多数是无害的。对于一些人来说，血细胞中的基因变化，可能在引发白血病和淋巴瘤中发挥作用的基因中发展，尽管这些人并没有血癌。

这一研究结果，以近3000名患者的血液样本为基础，并不意味着具有这些遗传突变的人，注定就会患上一种血液系统肿瘤。事实上，他们中的绝大多数人，白血病或淋巴瘤等血癌的发病率小于0.1%。

本文资深作者是华盛顿大学基因组学研究所丁莉（Li Ding）博士，丁莉博士早年毕业于复旦大学，博士毕业于美国犹他大学，曾在斯坦福大学生物化学系从事博士后研究。丁莉博士曾成功领导了肺腺癌的基因组学研究，并鉴定出导致肺癌的关键基因和通路。她还与其他同事一起分析了一位白血病患者的肿瘤和皮肤基因组，这也是第一个完全测序并分析的癌症基因组。丁莉博士2014年入选汤森路透评选的全世界17位最具影响力的科学家之一。此前，汤森路透公布的2012年度最热门科学家中，丁莉博士就榜上有名。相关论文：Nature子刊：20%的卵巢癌患者具有遗传倾向。

丁博士指出：“但是很明显，许多70岁以上的人具有这些突变。这项研究的力量在于，我们筛选了大量的参与者。我们还不知道，具有其中一个突变，是否就会引起高于正常血癌患病的风险。还需要开展更多的研究，来更好的理解这些风险。”

研究人员分析了The Cancer Genome Atlas项目参与者的血液样本，这是由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所和国家人力基因组研究所资助的一个巨大项目。研究工作包括编目20多种癌症相关的遗传错误。

其血液样本用于当前研究分析的患者，已经被诊断患有癌症，但是并不知道是否患有白血病、淋巴瘤或血液病。他们确诊时的年龄从10岁到90岁不等，在开始癌症治疗之前，捐献其血液和肿瘤样本。因此，研究人员确定的任何突变，不会与化疗或放射治疗有关，这些疗法可破坏细胞的DNA。

研究人员，包括基因组研究所科学家Mingchao Xie、Charles Lu和Jiayin Wang博士，将注意力集中在出现在同一患者血液中、但并不存在于肿瘤样本中的突变。血液中的这些基因变化，将会与发展为血细胞的干细胞中的变化有关，而不是同一患者的肿瘤。

他们仔细研究了556个已知癌基因。在341名40到49岁之间的患者当中，少于1%的人在19个白血病或淋巴瘤相关基因中具有突变。但是，在475名70到79岁的人当中，有超过5%的人在这些基因中发生了突变。在132名80到89岁的人中，有6%以上的人具有这些基因突变。

研究人员指出，19个基因中的9个基因出现反复突变，这是一个指标，表明这种变化可驱动或启动具有这些突变的细胞发生扩增。

研究人员称，这种细胞扩增显然并不是白血病或淋巴瘤。在一小部分患者当中，它可能是血液癌症的一个前兆，但是这项研究的目的，并不是用来预测患上这些疾病的未来风险。

目前的研究可能低估了白血病和淋巴瘤基因突变携带者的比例，因为研究人员只能识别小的突变，而不是大的结构变化、或遗传物质块的插入和缺失。

不过，通过基因测试来探讨“具有白血病和淋巴瘤突变”是否可作为血癌风险的一种预测手段，还为时过早。

本文共同作者、白血病科学家Timothy Ley指出：“我们不希望任何人认为他们应该筛查这些突变，以了解他们患白血病或淋巴瘤的风险。了解这些基因突变如何增加一个人的血癌患病风险，还有很长的路要走，在这个时候进行遗传检测是没有任何好处的。”

如果研究人员能够在数以万计的患者中重复研究，并随时间跟踪突变的发展，他们就可以更精确地确定发展白血病和淋巴瘤的单个突变或组合突变的风险。丁莉博士说，这一研究是很有趣的，但是还需要几年的时间才能完成，并且需要大量的财力资源。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies
Abstract：Several genetic alterations characteristic of leukemia and lymphoma have been detected in the blood of individuals without apparent hematological malignancies. The Cancer Genome Atlas (TCGA) provides a unique resource for comprehensive discovery of mutations and genes in blood that may contribute to the clonal expansion of hematopoietic stem/progenitor cells. Here, we analyzed blood-derived sequence data from 2,728 individuals from TCGA and discovered 77 blood-specific mutations in cancer-associated genes, the majority being associated with advanced age. Remarkably, 83% of these mutations were from 19 leukemia and/or lymphoma-associated genes, and nine were recurrently mutated (DNMT3A, TET2, JAK2, ASXL1, TP53, GNAS, PPM1D, BCORL1 and SF3B1). We identified 14 additional mutations in a very small fraction of blood cells, possibly representing the earliest stages of clonal expansion in hematopoietic stem cells. Comparison of these findings to mutations in hematological malignancies identified several recurrently mutated genes that may be disease initiators. Our analyses show that the blood cells of more than 2% of individuals (5–6% of people older than 70 years) contain mutations that may represent premalignant events that cause clonal hematopoietic expansion.