利用多能干细胞制备人肠道类器官

　　

生物通报道： 2014年10月19日，在《Nature Medicine》发表的一项研究中，美国辛辛那提儿童医院医学中心的科学家报道称，通过进一步的转化研究，他们的研究结果最终可带来生物工程的个性化人肠道组织，用于治疗胃肠疾病。

辛辛那提儿童医院肠道康复计划的外科主任、本研究首席研究员Michael Helmrath博士指出：“这些研究支持这一概念，即患者特异性细胞可以用来培育肠道。这为研究许多可引起肠衰竭的疾病和状况，提供了一种新的方法，从出生时就出现的遗传病，到生命后期出现的疾病，如癌症和克罗恩病。这些研究也会推进可替代损坏人体肠道的组织培育的长期目标。”

科学家们使用诱导多能干细胞（iPSCs）——可以转化为人体的各种组织，来产生肠道类器官。该研究小组将从皮肤和血样中提取的成人细胞，转化成“空白”的iPSCs，然后，将干细胞置于一种特殊的分子鸡尾酒中，这样它们就会形成肠道类器官。

然后，研究人员将这种人类类器官移植到小鼠的肾脏囊体中，提供一种必要的血液供应，使类器官细胞发育成为完全成熟的人类肠道组织。研究人员指出，这一步是再生医学的一个主要进步性标志，世界各地的科学家已经为之奋斗了许多年。

研究中使用的小鼠，通过基因工程改造，它们的免疫系统会接受人体组织的引入。根据研究人员介绍，移植程序需要微观水平上的精确外科手术。但是研究发现，一旦附着于小鼠肾脏，细胞就凭自己的力量生长和繁殖。研究中的每只小鼠都产生了大量的功能完全的完整人肠道。

辛辛那提儿童医院医学中心肠康复计划外科主任Michael Helmrath博士称，研究人员成功地在小鼠中培育出人类肠道组织。这项研究描述了一种可用于肠道疾病研究的前所未有的模型，科学家们在2014年10月19日的《Nature Medicine》中报道称，通过进一步的转化研究，该研究可能最终带来生物工程个性化人类类器官，用于治疗胃肠道疾病。

Helmrath称：“黏膜内层包含所有的分化细胞，并且通过肠道干细胞增殖不断地更新自我。此外，黏膜可发展出培养皿中并不明显的吸收和消化能力。重要的是，肠道的肌肉层也发展。”

这对患者来说意味着什么？
这项新发现，对于那些出生就具有遗传缺陷（影响其消化系统）的人，或者那些因癌症而失去其肠道功能的人，以及克罗恩病和其他相关的炎症性肠疾病（IBD）患者来说，可能是好消息。

利用iPSCs生成的组织其优势在于，治疗过程将涉及患者自己的组织，从而消除了预防移植排斥反应的终生药物风险和费用。

然而，研究人员警告称，为了将实验室培养的组织替代物转化为医学实践，还需要多年的进一步研究。同时，该发现通过加快药物开发和个性化医学概念，可能还具有其他更直接的效益。

当前开发新药的过程，依赖于长期和不完善的动物测试过程。实验室中有希望的化合物，是在动物中进行检测，来模拟人类疾病和状况。许多化合物在小鼠中被证明是有效和安全的，但是在人类临床试验中却不成功。其他人有不同的结果，某些患者群可明显受益于新的药物，但是其他人却经受了有害的副作用。

实验室培养的类器官，通过允许早期药物研究直接发生在人类组织上，有可能替代大多数的动物试验阶段。研究人员称，直接进入人体组织测试，可以使药物开发过程节省好多年的时间。

当前这项研究，代表着辛辛那提儿童医院多年来在干细胞和类器官研究所取得的最新进展，大多数研究是由James Wells博士、Noah Shroyer博士带领完成。Wells是辛辛那提儿童医院发育生物学和内分泌学部门的科学家、多能干细胞中心主任。Shroyer是肠胃病学、肝脏病学&营养和发育生物学部门的科学家。

Wells及其同事在2010年12月首次报道成功培育实验室肠道类器官。自那时以来，该研究小组已经报道了胃组织类器官培育的类似成果。

（生物通：王英）

延伸阅读：一种人胃肠细胞培养方法可带来个性化治疗

生物通推荐原文摘要：
An in vivo model of human small intestine using pluripotent stem cells
Abstract：Differentiation of human pluripotent stem cells (hPSCs) into organ-specific subtypes offers an exciting avenue for the study of embryonic development and disease processes, for pharmacologic studies and as a potential resource for therapeutic transplant. To date, limited in vivo models exist for human intestine, all of which are dependent upon primary epithelial cultures or digested tissue from surgical biopsies that include mesenchymal cells transplanted on biodegradable scaffolds. Here, we generated human intestinal organoids (HIOs) produced in vitro from human embryonic stem cells (ESCs) or induced pluripotent stem cells (iPSCs) that can engraft in vivo. These HIOs form mature human intestinal epithelium with intestinal stem cells contributing to the crypt-villus architecture and a laminated human mesenchyme, both supported by mouse vasculature ingrowth. In vivo transplantation resulted in marked expansion and maturation of the epithelium and mesenchyme, as demonstrated by differentiated intestinal cell lineages (enterocytes, goblet cells, Paneth cells, tuft cells and enteroendocrine cells), presence of functional brush-border enzymes (lactase, sucrase-isomaltase and dipeptidyl peptidase 4) and visible subepithelial and smooth muscle layers when compared with HIOs in vitro. Transplanted intestinal tissues demonstrated digestive functions as shown by permeability and peptide uptake studies. Furthermore, transplanted HIO-derived tissue was responsive to systemic signals from the host mouse following ileocecal resection, suggesting a role for circulating factors in the intestinal adaptive response. This model of the human small intestine may pave the way for studies of intestinal physiology, disease and translational studies.