李戎教授Cell发表错误蛋白惊人发现

　　

生物通报道  来自Stowers医学研究所的科学家们，生成了一个有关细胞错误折叠蛋白聚集物的惊人研究发现。这些聚集物往往与诸如帕金森氏病一类的老年性疾病相关联。研究人员将他们的研究结果在线发表在10月16日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究的是Stowers研究所研究员李戎（Rong Li）博士。这位华裔女科学家的教育背景几乎都是在数一数二的高校中完成：1988年毕业于耶鲁大学，1992年加州大学旧金山分校获得博士学位，之后到加州大学伯克利分校进行博士后研究，1994年进入哈佛医学院。

利用三维延时摄影（time-lapse movie）来追踪酵母细胞中错误折叠蛋白的命运，研究人员确定了大约90%的聚集物都是在细胞的蛋白质合成位点——内质网（ER）的表面形成。过去人们认为，错误折叠蛋白是在细胞溶质中自发地簇聚在一起。

李戎说：“我们的研究结果向聚集过程是累积的错误折叠蛋白的一个被动结果这一观点发出了挑战。”利用衰老研究中经常使用的一种实验模型出芽酵母酿酒酵母，Stowers研究所的科学家们在实验中利用热和其他形式的应力诱导了错误折叠蛋白聚集。

李戎和同事们还发现，错误折叠蛋白在内质网表面聚集取决于核糖体积极合成蛋白质。这些分子机器将细胞的密码翻译为蛋白质。在这一密码的引导下，核糖体生成一条线性多肽链，它是蛋白质的初始形式。

这一新合成的多肽折叠成一种独特的三维结构，由此生成了具有功能性形状的蛋白质。不能进行正确折叠的蛋白质无法行使它们的生物功能，并且对细胞具有潜在毒性。论文的第一作者、李戎实验室博士后周传凯（Chuankai Zhou，音译）说，因此，错误折叠或未折叠蛋白质聚集或许帮助保护了细胞，阻止了它们在细胞分裂过程中转移到子细胞。

除确定了蛋白质聚集受到调控，且需要活跃的翻译之外，Stowers研究所科学家们揭示线粒体在这些蛋白质聚集物的移动中起重要作用。周传凯说：“我们发现，大多数内质网表面的聚集物都是在内质网和线粒体接触的区域，尽管这令人惊讶，但却与聚集受到调控这一观点很相符。

当前的研究是建立在李戎实验室2011年发表在《Cell》杂志上的一项研究基础上。当时她们揭示在不对称细胞分裂过程中酵母母细胞保留了大部分未折叠蛋白聚集物。在芽殖酵母生殖过程中只有酵母母细胞伸出的一个小生长物——芽变成了子细胞（延伸阅读：Cell：打开年轻的源泉 ）。

在当前的研究中，科学家确定了限制错误折叠蛋白聚集物扩散到芽以及子细胞中去的质量控制机制。在芽殖酵母的有丝分裂阶段，异常蛋白质聚集物被母细胞中高度锚定的线粒体“困住”。因此，通过芽获得的线粒体基本上没有聚集物。

“值得注意的是，大多数存在于母细胞中的聚集物都没有跟随进入到芽中去的线粒体，它们或是被分解或是仍然与留在母细胞中的线粒体结合，只显示出有限的局部移动性。因此，芽继承的线粒体基本没有聚集物，”李戎说。

破坏聚集物与线粒体结合会提高母细胞中累积的聚集物移动，并漏至芽中。李戎和同事们还确定了了在老年芽殖酵母母细胞中聚集物与线粒体的结合逐渐减少，不对称细胞分裂有可能导致了它们恢复活力的能力减弱。

对研究结果进行总结

帕金森病、心血管疾病以及囊性纤维化的患者有一些共同点：他们疾病累及组织中的细胞或许会生成一些无法正常发挥功能的错误折叠蛋白。在当前这期Cell杂志上，Stowers研究所的科学家们报告称发现了错误折叠蛋白在细胞中聚集的位置，以及细胞是如何阻止这些缺陷分子传递至子细胞中去的。该研究的领导者、Stowers研究所研究员李戎博士，解释说在细胞分裂过程中，这些错误折叠蛋白质聚集物通常被限制在母细胞中。因此，子细胞不会继承这些缺陷蛋白。通过鉴别这一细胞质量控制机制，李戎和其他的科学家们提供了有可能与治疗以错误折叠蛋白为特征的疾病有关的一些信息。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Organelle-Based Aggregation and Retention of Damaged Proteins in Asymmetrically Dividing Cells

Aggregation of damaged or misfolded proteins is a protective mechanism against proteotoxic stress, abnormalities of which underlie many aging-related diseases. Here, we show that in asymmetrically dividing yeast cells, aggregation of cytosolic misfolded proteins does not occur spontaneously but requires new polypeptide synthesis and is restricted to the surface of ER, which harbors the majority of active translation sites. Protein aggregates formed on ER are frequently also associated with or are later captured by mitochondria, greatly constraining aggregate mobility. During mitosis, aggregates are tethered to well-anchored maternal mitochondria, whereas mitochondria acquired by the bud are largely free of aggregates. Disruption of aggregate-mitochondria association resulted in increased mobility and leakage of mother-accumulated aggregates into the bud. Cells with advanced replicative age exhibit gradual decline of aggregates-mitochondria association, likely contributing to their diminished ability to rejuvenate through asymmetric cell