Canc Res封面：口服药可减少结肠癌前息肉形成

　　

生物通报道：根据美国布法罗大学（UB）医学与生物医学科学学院开展的一项动物研究结果表明，一种口服的生物药物可成功治疗肠道中的慢性癌前期炎症。

这项研究以封面文章的形式发表在最近的《Cancer Research》杂志。该杂志的编辑称这项研究结果“不同寻常”。

结肠或息肉中的炎性细胞在50岁以上人群中是很常见的。一般60岁的人当中，估计有25%患息肉的机会。大多数息肉是良性的，但有些会发展成为结肠癌。因此，息肉的治疗标准是去除它们。

本文第一作者、布法罗大学医学院“医学科学家训练项目”的博士研究生Allen Chung称：“我们最重要的发现是，可以通过口服纯化的细胞蛋白质，靶定小鼠肠道中促成疾病的炎性细胞。”

根据本文介绍，这是首次将一种口服生物制剂成功用于改变遗传病的自然史；在这种情况下，指的是，一个使个体处于结肠癌高危风险的突变。

口服生物制剂是基于来自人类、动物或微生物的天然物质的生物分子的药物。口服生物制剂有一个明显超越其他制剂的优势，必须通过注射或服用。

但是，即使是通过口服给药，这项研究中使用的药物，在其到达肠道表面之前，并没有提供它的药物有效负载。

Chung解释说：“我们发现，目标生物活性药物的高药理水平，可以在肠道表面实现，而无需药物的全身循环。”所以药物可以服用，而没有暴露在肾脏、肝脏和脑组织相关的潜在毒性。

利用肠道癌前病变动物模型，Chung和他的研究小组确定，慢性发炎肠道中的某类免疫细胞，可以重组，导致它们自相矛盾地有助于疾病的发展，而不是防御它。

研究人员继续重编程这些免疫细胞，使它们失去其致病潜力。为此，他们将免疫调节化合物——特别是生物活性蛋白质白介素10（IL-10），传递到发炎的肠道中，从而减少了息肉形成的速度和严重程度。白介素10作为整个重组蛋白质给药，被封装在聚合物微粒中，这个过程最初是由Chung的合作者、布朗大学的研究人员开发。

反过来，这使小鼠大大受益，缓解了包括贫血、脾脏肿大、体重减轻在内的各种正在，并延长了它们的寿命。

Chung指出：“将位点特异性口服疗法用于治疗肠道疾病，是一种很有前途的研究手段。”

当Chung还是UB微生物和免疫系博士研究生的时候，他就对炎症和息肉形成之间的关系很感兴趣。他开始调查肠道免疫活动如何促成了癌前息肉——或息肉病在肠道中的发展。

Chung说：“我们早就知道，肠道内炎症可增加结肠癌的发展风险。”他指出，在患有炎性肠道疾病（例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎）的人当中，结肠癌发生率比总人口要高很多。

他说：“也有基因突变会使个体倾向于在成年早期患上结肠癌，研究发现，这些人甚至在他们出现肿瘤疾病之前，就已经发展为肠道炎症。”

Chung及本文共同作者、博士生导师Nejat Egilmez，已经就这项研究申请了专利保护。

Chung说：“我们现在参与的研究，有望能够确定，我们在小鼠模型中所观察到的一些免疫现象，是否代表了某些人类患者的肠道疾病，这些人携带的遗传突变使他们倾向于患上结肠癌。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Oral Interleukin-10 Alleviates Polyposis via Neutralization of Pathogenic T-Regulatory Cells
Abstract: Immune dysregulation drives the pathogenesis of chronic inflammatory, autoimmune, and dysplastic disorders. While often intended to address localized pathology, most immune modulatory therapies are administered systemically and carry inherent risk of multiorgan toxicities. Here, we demonstrate, in a murine model of spontaneous gastrointestinal polyposis, that site-specific uptake of orally administered IL10 microparticles ameliorates local and systemic disease to enhance survival. Mechanistic investigations showed that the therapeutic benefit of this treatment derived from neutralization of disease-promoting FoxP3+RoRγt+IL17+ pathogenic T-regulatory cells (pgTreg), with a concomitant restoration of FoxP3+RoRγt−IL17− conventional T-regulatory cells (Treg). These findings provide a proof-of-principle for the ability of an oral biologic to restore immune homeostasis at the intestinal surface. Furthermore, they implicate local manipulation of IL10 as a tractable therapeutic strategy to address the inflammatory sequelae associated with mucosal premalignancy.