Nature发布p53惊人发现：踩下细胞变身的开关

来自北卡罗莱纳大学医学院的研究人员，发现在心脏病发作后通常生成疤痕组织的成纤维细胞可以转变为内皮细胞，生成血管向心脏受损区域供应氧气和营养，由此大大降低了心脏病发作后的损伤。而驱动这一开关的是已得到充分证实的肿瘤抑制蛋白p53。

　　

生物通报道  来自北卡罗莱纳大学医学院的研究人员，发现在心脏病发作后通常生成疤痕组织的成纤维细胞可以转变为内皮细胞，生成血管向心脏受损区域供应氧气和营养，由此大大降低了心脏病发作后的损伤。

驱动这一开关的是已得到充分证实的肿瘤抑制蛋白p53。卡罗莱纳大学的研究人员证实，提高这些瘢痕形成细胞中的p53水平，可显著减少心脏病发作后的瘢痕以及改善心脏的功能。

发表在今天《自然》（Nature）杂志上的这项研究表明了，有可能能够限制心脏病发作造成的损伤。在美国每年有近100万人心脏病发作。每年，因心脏病死亡者占据了死亡人数的四分之一。

研究的第一作者、北卡罗莱纳大学博士后研究人员Eric Ubil说：“科学家们过去认为成纤维细胞是终末分化的细胞，这意味着它们无法走上其他类型细胞的命运之路；但我们的研究表明这有可能并不完全正确。”

“看起来似乎损伤本身可以诱导成纤维细胞转变为内皮细胞，由此心脏能够更好地痊愈。我们找到了一种药物能够向前推进这一过程，生成更多的可帮助形成血管的内皮细胞。在小鼠中获得的这些研究结果真是太令人惊叹了，看看人类是否以相同的方式做出反应将是件令人兴奋的事情。”

心脏病发作后，成纤维细胞会用瘢痕组织来替代受损的心肌组织。这种瘢痕会使得心脏壁变硬，削弱心脏将血液泵至全身的能力。同时，内皮细胞构建出新血管来改善受损区域的循环。然而，有时候这些内皮细胞会自然转变为成纤维细胞，增加瘢痕。

Ubil和同事们想知道能否用其他的方式来倒转这一开关，将成纤维细胞转变为内皮细胞。为了探讨这一想法，他们在小鼠中诱导了心脏病发作，并随后研究了成纤维细胞，看看这些细胞是否表达了一些内皮细胞特征性的标记物。让他们吃惊的是，在心脏受损区域几乎三分之一的成纤维细胞表达了内皮细胞标志物。研究人员发现实际上是由成纤维细胞生成的内皮细胞形成了功能性的血管。

接下来，Ubil和同事们希望鉴别出触发这一开关的分子。由于心脏病发作是一个应激事件，Ubil构建出了已知与细胞应激反应相关的基因清单。位列榜首的是p53，由于它能够引发受损的失控细胞自杀(发生凋亡)，减少这些细胞继续发展形成癌症的可能性，p53常被称作为是“基因组卫士”（延伸阅读：军事医学科学院Nature子刊p53研究新发现）。

Ubil 说：“真是幸运，p53是我试验的第一个基因，也是最后一个基因” Ubil是作为一名研究生，在卡罗莱纳大学前职员、资深作者Arjun Deb博士的实验室中完成的这项研究。

Ubil发现，在心脏损伤之后p53在成纤维细胞中被“开启”或过表达，它似乎调控了成纤维细胞变为内皮细胞。他和同事们认为，如果p53负责这一正开关，那么在小鼠体内阻断它就会阻止瘢痕形成细胞转变为血管形成细胞。他们的试验揭示在瘢痕形成细胞中敲除p53基因，可以将接通这一开关的细胞数量减少50%。

同样，研究人员认为提高p53水平将可以促使更多的成纤维细胞转变为内皮细胞。由于p53往往在癌细胞中突变或丧失，已有大量的化合物被设计出来作为可能的抗癌治疗来提高它的水平。研究人员挑选了一种叫做RITA（Reactivation of p53 and Induction of Tumor cell Apoptosis，重新激活p53并诱导肿瘤细胞凋亡）的实验性药物，用它在心脏损伤后的数天里治疗小鼠。这一药物生成了引人注目的结果，它使得转变为内皮细胞的成纤维细胞数量增长至原来的两倍。这就是说，并非30%，而是有60%的成纤维细胞接通这一开关，自然转变为了内皮细胞。

Ubil说：“治疗小鼠受益匪浅。瘢痕形成显著减少。我们在治疗后的3天到第14天定期检测了小鼠。它们的损伤部位具有更多的血管，心脏功能也更好。通过提高受损区域的血管数量，我们能够大大降低心脏发作的影响。”

Ubil说，他的研究表明了这可能是一种治疗心脏病发作的新策略。但他也谨慎地表示，开发出以这篇Nature论文中的结果为基础的治疗还要在许多年之后。

“但我们的研究表明了，有可能可以改变心脏中瘢痕形成细胞的命运，这有潜力让那些心脏病患者受益，”Ubil说。

“我们当前正在调查这样的一种方法是否能够用于治疗受损后其他器官中的瘢痕形成。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Mesenchymal–endothelial transition contributes to cardiac neovascularization

Endothelial cells contribute to a subset of cardiac fibroblasts by undergoing endothelial-to-mesenchymal transition, but whether cardiac fibroblasts can adopt an endothelial cell fate and directly contribute to neovascularization after cardiac injury is not known. Here, using genetic fate map techniques, we demonstrate that cardiac fibroblasts rapidly adopt an endothelial-cell-like phenotype after acute ischaemic cardiac injury. Fibroblast-derived endothelial cells exhibit anatomical and functional characteristics of native endothelial cells. We show that the transcription factor p53 regulates such a switch in cardiac fibroblast fate. Loss of p53 in cardiac fibroblasts severely decreases the formation of fibroblast-derived endothelial cells, reduces post-infarct vascular density and worsens cardiac function. Conversely, stimulation of the p53 pathway in cardiac fibroblasts augments mesenchymal-to-endothelial transition, enhances vascularity and improves cardiac function. These observations demonstrate that mesenchymal-to-endothelial transition contributes to neovascularization of the injured heart and represents a potential therapeutic target for enhancing cardiac repair.