苏州大学PNAS细胞程序性坏死研究新成果

来自苏州大学、北京生命科学研究所的研究人员在新研究中证实，1型单纯疱疹病毒 (herpes simplex virus1 ,HSV1)的ICP6蛋白通过直接激活RIP3/MLKL依赖性的细胞程序性坏死触动了抗病毒防御。这一重要的研究发现发表在10月14日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

　　

生物通报道  自苏州大学、北京生命科学研究所的研究人员在新研究中证实，1型单纯疱疹病毒 (herpes simplex virus1 ,HSV1)的ICP6蛋白通过直接激活RIP3/MLKL依赖性的细胞程序性坏死触动了抗病毒防御。这一重要的研究发现发表在10月14日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

苏州大学的何苏丹（Sudan He）教授是这篇论文的通讯作者。其主要从事程序性细胞死亡的分子机制以及相关疾病的发病机理研究。

长期以来，人们普遍认为凋亡（apoptosis）是生物体在生长发育以及疾病以及维持稳态过程中唯一的一种程序性死亡方式，与此同时，坏死（Necrosis）被认为是一种不可调控的细胞死亡进程。近年来的研究表明，坏死也可能是一种能够被某些特定分子通路所调控的细胞死亡方式，研究人员将这种细胞非凋亡性的程序性死亡称之为为程序性坏死（Programmed necrosis）。

细胞的程序性坏死由肿瘤坏死因子受体家族以及Toll-like的受体家族启动，并通过和受体蛋白互作的两个蛋白激酶RIP1和RIP3传递死亡信号。2009年，何苏丹在北京生命科学院的王晓东实验室攻读博士生期间，发现了RIP3是在细胞程序性坏死通路必不可少的信号传递蛋白。2012年，王晓东实验室再次利用精密的蛋白分析与化学生物学手段，在发现了RIP3的特异性底物蛋白MLKL（延伸阅读：NIBS王晓东发表Molecular Cell封面文章 ）。

人们一直认为，细胞程序性坏死与宿主的防御系统存在关联。以往的研究证实，肿瘤坏死因子(TNF)受体家族和TLR3及TLR4可分别通过receptor-interacting kinase-1和Toll/IL-1 receptor domain-containing adapter inducing IFN-β (TRIF/TICAM-1)蛋白来激活RIP3。但对于各种病原体驱动激活RIP3的分子机制却不是很清楚。

在这篇新文章中研究人员报告称，证实HSV-1可以触发RIP3依赖性的坏死。这一过程需要MLKL，但却不依赖TNF受体、TLR3、cylindromatosis以及包含RIP同型结构域(RIP homotypic interaction motif,RHIM)的宿主蛋白DAI (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factor)。在HSV-1感染后，病毒核糖核苷酸还原酶大亚基ICP6与RIP3发生了互作。两个蛋白的RHIM结构域是形成ICP6–RIP3复合物的必要条件。删除ICP6的HSV-1突变体无法引起HSV-1感染细胞有效的坏死。此外，研究人员证实异位表达ICP6而非RHIM突变体ICP6，可直接激活RIP3/MLKL介导的坏死。缺失RIP3的小鼠对HSV-1复制和致病的控制能力严重受损。

由此，新研究结果揭示了从前未知的一个宿主抗病原机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Direct activation of RIP3/MLKL-dependent necrosis by herpes simplex virus 1 (HSV-1) protein ICP6 triggers host antiviral defense

The receptor-interacting kinase-3 (RIP3) and its downstream substrate mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL) have emerged as the key cellular components in programmed necrotic cell death. Receptors for the cytokines of tumor necrosis factor (TNF) family and Toll-like receptors (TLR) 3 and 4 are able to activate RIP3 through receptor-interacting kinase-1 and Toll/IL-1 receptor domain-containing adapter inducing IFN-β, respectively. This form of cell death has been implicated in the host-defense system. However, the molecular mechanisms that drive the activation of RIP3 by a variety of pathogens……

作者简介：

何苏丹

女，1980年4月生，博士，苏州大学教授、博士生导师，唐仲英血液学研究中心PI。

主要从事程序性细胞死亡的分子机制以及相关疾病的发病机理的研究。

主持国家自然科学优秀青年基金项目“细胞生物学”、国家自然科学基金面上项目“激酶RIP3调控Toll like receptor(TLR3)介导的细胞坏死的机制研究”和江苏省自然科学杰出青年基金项目“病毒感染诱导的程序性细胞坏死机制的研究”，以及作为子课题组负责人承担“973”国家重点基础研究发展计划项目“胁迫环境中线粒体代谢与细胞凋亡调控机制”。研究发现蛋白激酶RIP3调控TNFα-诱导性细胞坏死的机理及其在急性炎症损伤中的作用，揭示了RIP3与TRIF调控TLR3/TLR4介导的巨噬细胞坏死的机理及RIP3/TRIF在体内参与细胞内毒素诱导的巨噬细胞死亡。论文发表于国际重要学术期刊《Cell》和《PNAS》，建立的细胞坏死体系获一项美国专利（US7622106）授权。